Doseeskalering og sikkerhetsstudie av 188Re-PTI-6D2 hos pasienter med metastatisk melanom

Pasienter med bekreftet stadium III (ikke-opererbart) eller stadium IV melanom som oppfyller alle kvalifikasjonskriterier vil gjennomgå en grundig fysisk undersøkelse og baseline tumoravbildning for å dokumentere baseline tumormålinger. Pasienter vil få lov til å sjekke inn på studiesenteret enten kvelden før dosering (studiedag 0) eller doseringsdagen (studiedag 1) basert på hovedforskerne (PIs) skjønn. Alle pasienter vil bli dosert og overvåket som inneliggende pasienter under studien.

Pasienter vil få en intravenøs (IV) infusjon av 188Re-PTI-6D2. Pasienter vil gjennomgå seriell gammaskanning på angitte tidspunkter. Blodprøver vil bli tatt før dosering og med spesifiserte intervaller for PK-målinger av mAb samt for måling av serumradioaktivitet. Urin vil bli samlet for å måle utskilt radioaktivitet. Pasienter vil bli nøye overvåket for sikkerhet gjennom hele studiens varighet. Pasienter vil forbli på studiesenteret i 48-72 timer etter infusjon av den radiomerkede dosen for å gi tilstrekkelig tid til sikkerhetsobservasjon etter behandling og rheniumforfall. Ingen andre undersøkelses- eller kommersielle midler eller terapier enn studiemidlet kan administreres med den hensikt å behandle pasientens malignitet i løpet av døgnbehandlingsperioden.

Etter at tre evaluerbare pasienter har blitt fulgt i minimum 2-6 uker etter 188Re-PTI-6D2-infusjon, vil hovedetterforskeren og PTI Medical Monitor gjennomgå sikkerhetsdata for pasienter ved gjeldende dosenivå. Hvis det ikke er bevis for en dosebegrensende toksisitet, vil dosen av 188Re-PTI-6D2 bli eskalert for neste kohort av pasienter. Doseøkning av 188Re-PTI-6D2 vil skje i henhold til følgende titreringsskjema:

Nivå 1 = 20-30 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg antistoff

Nivå 2 = 40-60 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg antistoff

Nivå 3 = 75-100 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg antistoff

Nivå 4 = 125-150 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg antistoff

Nivå 5 = 175-200 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg antistoff

Dosebegrensende toksisitet vil bli definert som følgende: Grad 4 hematologisk toksisitet; ≥ Grad 3 ikke-hematologisk toksisitet; eller enhver uønsket hendelse som resulterer i permanent seponering av infusjonen. Hvis det på noe tidspunkt observeres toksisitet av grad 5, vil akkumuleringen bli suspendert inntil videre vurdering. Hvis 0 av 3 pasienter opplever DLT, vil neste kohort på 3 pasienter bli registrert på neste dosenivå. Hvis 1 av 3 pasienter opplever en dosebegrensende toksisitet, vil ytterligere tre evaluerbare pasienter bli registrert på gjeldende dosenivå.

Doseeskalering skjer inntil maksimal tolerert dose er bestemt. MTD er definert som dosen før dosen der 2 av 3 eller 2 av 6 pasienter opplever DLT.

Sikkerhet vil bli evaluert av vitale tegn (blodtrykk, hjertefrekvens, respirasjonsfrekvens og temperatur), fysiske undersøkelser, elektrokardiogrammer (EKG), kliniske laboratorietester og bivirkningsovervåking. Laboratoriestudier vil inkludere hematologi, kjemi og urinanalyse ved baseline, ved slutten av døgnbehandlingsperioden og 2 uker og 6 uker etter infusjonen av 188Re-PTI-6D2-dosen. Hvis hematologisk restitusjon ikke har funnet sted innen uke 6, vil pasientene følge opp månedlig frem til hematologisk restitusjon. I tillegg vil skjoldbruskfunksjonstester bli utført ved baseline og 6 uker etter infusjon; deretter månedlig til gjenoppretting (hvis ikke har skjedd). Humane anti-murine antistoffer (HAMA) vil bli målt ved baseline, 2 uker og 6 uker etter infusjon.

Biodistribusjon av 188Re-PTI-6D2 vil bli evaluert ved helkroppsavbildning med gammakamera umiddelbart etter infusjon (0 - 2 timer), 2,5 - 5 timer, 6 - 8 timer og 24 timer etter infusjon. Helkroppsavbildning 48 og 72 timer etter infusjon kan utføres etter PIs skjønn. Urin vil bli samlet for å måle kumulativ radioaktivitetsutskillelse opp til 48-72 timer etter infusjon (avhengig av sykehusutskrivningsdato). Farmakokinetikken til mAb og radioaktivitet vil bli bestemt fra blodprøver tatt gjennom 48-72 timer etter infusjon (avhengig av sykehusutskrivningsdato). Dosimetriberegninger vil bli utført for å bestemme estimerte absorberte stråledoser til kritiske organer og til svulst.

Pasienter vil bli utskrevet fra studieenheten 48-72 timer etter infusjon med 188Re-PTI-6D2 eller senere som bestemt av etterforskerens kliniske vurdering. Pasienter vil bli pålagt å returnere for oppfølgingsbesøk etter behandling ca. 2 og 6 uker (± to dager) etter infusjon for sikkerhetsovervåking. Løpende oppfølgingsbesøk vil fortsette inntil sykdomsprogresjon hver 4. uke. Tumormålinger vil bli utført ved baseline, og alle oppfølgingsbesøk for å vurdere tumorrespons. Pasienter med uakseptable uønskede hendelser vil få hendelser fulgt inntil oppløsning.