Dosiseskalering og sikkerhedsundersøgelse af 188Re-PTI-6D2 hos patienter med metastatisk melanom

Patienter med bekræftet trin III (ikke-operabelt) eller trin IV melanom, som opfylder alle berettigelseskriterier, vil gennemgå en grundig fysisk undersøgelse og baseline tumorbilleddannelse for at dokumentere baseline tumormålinger. Patienter vil få lov til at tjekke ind på undersøgelsescentret enten aftenen før dosering (studiedag 0) eller doseringsdagen (undersøgelsesdag 1) baseret på principal investigators (PI'ers) skøn. Alle patienter vil blive doseret og overvåget som indlagte patienter under undersøgelsen.

Patienterne vil modtage en intravenøs (IV) infusion af 188Re-PTI-6D2. Patienter vil gennemgå serielle gamma-scanninger på bestemte tidspunkter. Blodprøver vil blive udtaget før dosering og med specificerede intervaller til PK-målinger af mAb samt til måling af serumradioaktivitet. Urin vil blive opsamlet for at måle udskilt radioaktivitet. Patienterne vil blive nøje overvåget for sikkerhed under hele undersøgelsens varighed. Patienterne vil forblive på studiecentret i 48-72 timer efter infusion af den radioaktivt mærkede dosis for at give tilstrækkelig tid til sikkerhedsobservation efter behandling og rhenium-henfald. Ingen andre forsøgs- eller kommercielle midler eller terapier end undersøgelsesmidlet må indgives med det formål at behandle patientens malignitet i den indlagte behandlingsperiode.

Efter at tre evaluerbare patienter er blevet fulgt i mindst 2-6 uger efter 188Re-PTI-6D2-infusion, vil hovedforskeren og PTI Medical Monitor gennemgå sikkerhedsdata for patienter på det aktuelle dosisniveau. Hvis der ikke er tegn på en dosisbegrænsende toksicitet, vil dosis af 188Re-PTI-6D2 blive eskaleret for den næste patientgruppe. Dosiseskalering af 188Re-PTI-6D2 vil forekomme i henhold til følgende titreringsskema:

Niveau 1 = 20-30 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg antistof

Niveau 2 = 40-60 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg antistof

Niveau 3 = 75-100 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg antistof

Niveau 4 = 125-150 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg antistof

Niveau 5 = 175-200 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg antistof

Dosisbegrænsende toksicitet vil blive defineret som følgende: Grad 4 hæmatologisk toksicitet; ≥ Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet; eller enhver uønsket hændelse, der resulterer i permanent afbrydelse af infusionen. Hvis der på noget tidspunkt observeres grad 5-toksicitet, vil optjening blive suspenderet indtil yderligere gennemgang. Hvis 0 ud af 3 patienter oplever DLT, vil den næste kohorte på 3 patienter blive tilmeldt det næste dosisniveau. Hvis 1 ud af 3 patienter oplever en dosisbegrænsende toksicitet, vil yderligere tre evaluerbare patienter blive indskrevet på det aktuelle dosisniveau.

Dosiseskalering sker, indtil den maksimalt tolererede dosis er bestemt. MTD er defineret som den dosis, der går forud for den dosis, hvor 2 ud af 3 eller 2 ud af 6 patienter oplever DLT.

Sikkerheden vil blive evalueret ved hjælp af vitale tegn (blodtryk, hjertefrekvens, respirationsfrekvens og temperatur), fysiske undersøgelser, elektrokardiogrammer (EKG'er), kliniske laboratorietest og overvågning af bivirkninger. Laboratorieundersøgelser vil omfatte hæmatologi, kemi og urinanalyse ved baseline, ved slutningen af ​​den indlagte behandlingsperiode og 2 uger og 6 uger efter infusionen af ​​188Re-PTI-6D2 dosis. Hvis hæmatologisk restitution ikke er indtruffet inden uge 6, vil patienterne følge op månedligt indtil hæmatologisk restitution. Derudover vil skjoldbruskkirtelfunktionstest blive udført ved baseline og 6 uger efter infusion; derefter månedligt indtil bedring (hvis ikke er sket). Humane anti-murine antistoffer (HAMA) vil blive målt ved baseline, 2 uger og 6 uger efter infusion.

Biodistribution af 188Re-PTI-6D2 vil blive evalueret ved billeddannelse af hele kroppen med et gammakamera umiddelbart efter infusion (0 - 2 timer), 2,5 - 5 timer, 6 - 8 timer og 24 timer efter infusion. Billeddannelse af hele kroppen 48 og 72 timer efter infusion kan udføres efter PI's skøn. Urin vil blive opsamlet for at måle kumulativ radioaktivitetsudskillelse op til 48-72 timer efter infusion (afhængigt af hospitalets udskrivelsesdato). Farmakokinetik af mAb og radioaktivitet vil blive bestemt ud fra blodprøver taget gennem 48-72 timer efter infusion (afhængigt af hospitalets udskrivelsesdato). Dosimetriberegninger vil blive udført for at bestemme estimerede absorberede strålingsdoser til kritiske organer og til tumor.

Patienterne vil blive udskrevet fra undersøgelsesenheden 48-72 timer efter infusion med 188Re-PTI-6D2 eller senere som bestemt af investigatorens kliniske vurdering. Patienterne skal vende tilbage til opfølgningsbesøg efter behandling ca. 2 og 6 uger (± to dage) efter infusionen til sikkerhedsovervågning. Løbende opfølgningsbesøg vil fortsætte indtil sygdomsprogression hver 4. uge. Tumormålinger vil blive udført ved baseline, og alle opfølgningsbesøg for at vurdere tumorrespons. Patienter med uacceptable uønskede hændelser vil få hændelser fulgt indtil opløsning.