A 188Re-PTI-6D2 dózisnövelő és biztonságossági vizsgálata áttétes melanomában szenvedő betegeknél

Azok a betegek, akiknél igazolt III. stádiumú (nem reszekálható) vagy IV. stádiumú melanomában szenvednek, és minden alkalmassági kritériumnak megfelelnek, alapos fizikális vizsgálaton és kiindulási tumorképalkotáson esnek át, hogy dokumentálják az alapszintű daganatméréseket. A betegek az adagolást megelőző estén (0. vizsgálati nap) vagy az adagolás napján (1. vizsgálati nap) bejelentkezhetnek a vizsgálati központba, a vezető vizsgálók (PI-k) belátása szerint. A vizsgálat során minden beteget be kell adagolni, és fekvőbetegként ellenőrizni fogják.

A betegek intravénás (IV) 188Re-PTI-6D2 infúziót kapnak. A betegek meghatározott időpontokban soros gamma-vizsgálaton esnek át. Az adagolás előtt és meghatározott időközönként vérmintákat veszünk az mAb PK-méréséhez, valamint a szérum radioaktivitásának méréséhez. A kiválasztott radioaktivitás mérésére vizeletet kell gyűjteni. A betegek biztonságát a vizsgálat teljes időtartama alatt szorosan ellenőrizni fogják. A betegek 48-72 óráig a vizsgálati központban maradnak a radioaktívan jelölt dózis beadása után, hogy elegendő idő álljon rendelkezésre a kezelés utáni biztonságossági megfigyeléshez és a rénium bomlásához. A vizsgált szeren kívül semmilyen vizsgálati vagy kereskedelmi szer vagy terápia nem adható be azzal a céllal, hogy a beteg rosszindulatú daganatát kezeljék a fekvőbeteg-kezelési időszak alatt.

Miután három értékelhető beteget legalább 2-6 hétig követtek a 188Re-PTI-6D2 infúzió után, a vezető kutató és a PTI Medical Monitor felülvizsgálja a betegek biztonságossági adatait az aktuális dózisszint mellett. Ha nincs bizonyíték dóziskorlátozó toxicitásra, a 188Re-PTI-6D2 dózisát a következő betegcsoport számára emelik. A 188Re-PTI-6D2 adagjának emelése a következő titrálási séma szerint történik:

1. szint = 20-30 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10-50 mg antitest

2. szint = 40-60 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10-50 mg antitest

3. szint = 75-100 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50-100 mg antitest

4. szint = 125-150 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50-100 mg antitest

5. szint = 175-200 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50-100 mg antitest

A dóziskorlátozó toxicitást a következőképpen határozzák meg: 4. fokozatú hematológiai toxicitás; ≥ 3. fokozatú nem hematológiai toxicitás; vagy bármilyen nemkívánatos esemény, amely az infúzió végleges leállítását eredményezi. Ha bármikor 5. fokozatú toxicitást észlelnek, az elhatárolást a további felülvizsgálatig felfüggesztjük. Ha 3 betegből 0 tapasztal DLT-t, a következő 3 betegből álló csoport a következő dózisszinten kerül besorolásra. Ha 3 betegből 1 dóziskorlátozó toxicitást tapasztal, további három értékelhető beteget vesznek fel az aktuális dózisszinten.

A dózisemelés addig történik, amíg a maximálisan tolerálható dózist meg nem határozzák. Az MTD az a dózist megelőző dózis, amelynél 3-ból 2 vagy 6 betegből 2 tapasztal DLT-t.

A biztonságot létfontosságú jelek (vérnyomás, pulzusszám, légzésszám és hőmérséklet), fizikális vizsgálatok, elektrokardiogram (EKG), klinikai laboratóriumi vizsgálatok és nemkívánatos események monitorozása alapján értékelik. A laboratóriumi vizsgálatok magukban foglalják a hematológiai, kémiai és vizeletvizsgálatot a kiinduláskor, a fekvőbeteg-kezelési időszak végén, valamint a 188Re-PTI-6D2 dózis infúziója után 2 héttel és 6 héttel. Ha a hematológiai gyógyulás a 6. hétig nem következik be, a betegeket havonta követik a hematológiai gyógyulásig. Ezenkívül pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat végeznek a kiinduláskor és az infúzió beadása után 6 héttel; majd havonta a gyógyulásig (ha nem történt meg). A humán egérellenes antitesteket (HAMA) a kiinduláskor, 2 héttel és 6 héttel az infúzió után mérik.

A 188Re-PTI-6D2 biológiai eloszlását gamma-kamerával végzett teljes test képalkotással értékelik közvetlenül az infúzió után (0-2 óra), 2,5-5 órával, 6-8 órával és 24 órával az infúzió után. Az infúzió után 48 és 72 órával a teljes test képalkotása a PI belátása szerint végezhető. Vizeletet kell gyűjteni a kumulatív radioaktivitás kiürülésének mérésére az infúziót követő 48-72 órában (a kórházi elbocsátás dátumától függően). A mAb farmakokinetikáját és a radioaktivitást az infúziót követő 48-72 órában vett vérmintákból határozzák meg (a kórházi elbocsátás dátumától függően). Dozimetriai számításokat végeznek a kritikus szervek és daganatok becsült elnyelt sugárdózisának meghatározására.

A betegeket 48-72 órával a 188Re-PTI-6D2 infúzió beadása után, vagy a vizsgáló klinikai megítélése szerint később engedik el a vizsgálati egységből. A betegeknek az infúzió beadása után körülbelül 2 és 6 héttel (± két nappal) vissza kell térniük a kezelés utáni ellenőrző vizitekre a biztonsági ellenőrzés érdekében. A folyamatos ellenőrző látogatások a betegség progressziójáig 4 hetente folytatódnak. A daganatmérést a kiinduláskor, és az összes nyomon követési látogatást a tumorválasz értékelése céljából elvégzik. Azok a betegek, akiknél elfogadhatatlan nemkívánatos események jelentkeznek, eseményeket követnek a gyógyulásig.