188Re-PTI-6D2:n annoksen nosto- ja turvallisuustutkimus potilailla, joilla on metastaattinen melanooma

Potilaille, joilla on vahvistettu vaiheen III (leikkauskelvoton) tai vaiheen IV melanooma, jotka täyttävät kaikki kelpoisuuskriteerit, tehdään perusteellinen fyysinen tutkimus ja tuumorikuvaus perustason kasvaimen mittausten dokumentoimiseksi. Potilaat voivat kirjautua sisään tutkimuskeskukseen joko annosta edeltävänä iltana (tutkimuspäivä 0) tai annostuspäivänä (tutkimuspäivä 1) päätutkijan (PI:n) harkinnan mukaan. Kaikki potilaat annostellaan ja niitä seurataan sairaalahoidossa tutkimuksen aikana.

Potilaat saavat 188Re-PTI-6D2:ta suonensisäisenä (IV) infuusiona. Potilaille tehdään sarja gamma-skannauksia tiettyinä aikoina. Verinäytteet otetaan ennen annostelua ja määrätyin väliajoin mAb:n PK-mittauksia varten sekä seerumin radioaktiivisuuden mittaamista varten. Virtsa kerätään erittyneen radioaktiivisuuden mittaamiseksi. Potilaiden turvallisuutta seurataan tarkasti koko tutkimuksen ajan. Potilaat pysyvät tutkimuskeskuksessa 48–72 tuntia radioaktiivisesti leimatun annoksen infuusion jälkeen, jotta hoidon jälkeiselle turvallisuuden havainnoinnille ja reniumin hajoamiselle jää riittävästi aikaa. Mitään tutkimus- tai kaupallisia aineita tai muita hoitoja kuin tutkimusainetta ei saa antaa potilaan pahanlaatuisen kasvaimen hoitamiseksi laitoshoitojakson aikana.

Kun kolmea arvioitavaa potilasta on seurattu vähintään 2–6 viikon ajan 188Re-PTI-6D2-infuusion jälkeen, päätutkija ja PTI Medical Monitor tarkistavat potilaiden turvallisuustiedot nykyisellä annostasolla. Jos annosta rajoittavasta toksisuudesta ei ole näyttöä, 188Re-PTI-6D2:n annosta korotetaan seuraavalle potilasryhmälle. 188Re-PTI-6D2:n annosta nostetaan seuraavan titrauskaavion mukaisesti:

Taso 1 = 20-30 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10-50 mg vasta-ainetta

Taso 2 = 40-60 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10-50 mg vasta-ainetta

Taso 3 = 75-100 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50-100 mg vasta-ainetta

Taso 4 = 125-150 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50-100 mg vasta-ainetta

Taso 5 = 175-200 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50-100 mg vasta-ainetta

Annosta rajoittava toksisuus määritellään seuraavasti: Asteen 4 hematologinen toksisuus; ≥ Asteen 3 ei-hematologinen toksisuus; tai mikä tahansa haittatapahtuma, joka johtaa infuusion pysyvään keskeyttämiseen. Jos milloin tahansa havaitaan asteen 5 myrkyllisyyttä, kertyminen keskeytetään myöhempään tarkasteluun asti. Jos 0 kolmesta potilaasta kokee DLT:n, seuraava 3 potilaan kohortti otetaan mukaan seuraavalle annostasolle. Jos yksi kolmesta potilaasta kokee annosta rajoittavaa toksisuutta, vielä kolme arvioitavaa potilasta otetaan mukaan nykyisellä annostasolla.

Annosta nostetaan, kunnes suurin siedetty annos on määritetty. MTD määritellään annokseksi, joka edeltää annosta, jolla 2 potilaasta 3 tai 2 potilaasta 6 kokee DLT:n.

Turvallisuutta arvioidaan elintoimintojen (verenpaine, syke, hengitystiheys ja lämpötila), fysikaalisilla tutkimuksilla, EKG:llä, kliinisillä laboratoriotesteillä ja haittatapahtumien seurannalla. Laboratoriotutkimukset sisältävät hematologian, kemian ja virtsaanalyysin lähtötilanteessa, laitoshoitojakson lopussa sekä 2 viikkoa ja 6 viikkoa 188Re-PTI-6D2-annoksen infuusion jälkeen. Jos hematologinen toipuminen ei ole tapahtunut viikkoon 6 mennessä, potilaat seuraavat kuukausittain hematologiseen paranemiseen saakka. Lisäksi kilpirauhasen toimintakokeet tehdään lähtötilanteessa ja 6 viikkoa infuusion jälkeen; sitten kuukausittain toipumiseen asti (jos sitä ei ole tapahtunut). Ihmisen anti-hiirivasta-aineet (HAMA) mitataan lähtötilanteessa, 2 viikkoa ja 6 viikkoa infuusion jälkeen.

188Re-PTI-6D2:n biologinen jakautuminen arvioidaan koko kehon kuvantamisella gammakameralla välittömästi infuusion jälkeen (0 - 2 tuntia), 2,5 - 5 tuntia, 6 - 8 tuntia ja 24 tuntia infuusion jälkeen. PI:n harkinnan mukaan koko kehon kuvantaminen 48 ja 72 tuntia infuusion jälkeen voidaan tehdä. Virtsa kerätään kumulatiivisen radioaktiivisuuden erittymisen mittaamiseksi 48–72 tunnin ajan infuusion jälkeen (sairaalasta poistumispäivästä riippuen). mAb:n farmakokinetiikka ja radioaktiivisuus määritetään verinäytteistä, jotka on otettu 48-72 tuntia infuusion jälkeen (sairaalasta poistumispäivästä riippuen). Dosimetrialla määritetään arvioidut absorboituneet säteilyannokset kriittisiin elimiin ja kasvaimeen.

Potilaat kotiutetaan tutkimusyksiköstä 48-72 tuntia 188Re-PTI-6D2-infuusion jälkeen tai myöhemmin tutkijan kliinisen arvion mukaan. Potilaiden on palattava hoidon jälkeisille seurantakäynneille noin 2 ja 6 viikkoa (± kaksi päivää) infuusion jälkeen turvallisuuden seurantaa varten. Jatkuvat seurantakäynnit jatkuvat taudin etenemiseen saakka 4 viikon välein. Tuumorimittaukset suoritetaan lähtötilanteessa ja kaikki seurantakäynnit kasvaimen vasteen arvioimiseksi. Potilaille, joilla on ei-hyväksyttäviä haittavaikutuksia, seurataan tapahtumia, kunnes ne paranevat.