Dosiseskalations- und Sicherheitsstudie von 188Re-PTI-6D2 bei Patienten mit metastasierendem Melanom

Patienten mit bestätigtem Melanom im Stadium III (nicht resezierbar) oder Stadium IV, die alle Eignungskriterien erfüllen, werden einer gründlichen körperlichen Untersuchung und einer Ausgangstumorbildgebung unterzogen, um die Ausgangstumormessungen zu dokumentieren. Die Patienten können sich entweder am Abend vor der Verabreichung (Studientag 0) oder am Tag der Verabreichung (Studientag 1) im Studienzentrum einchecken, je nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PIs). Alle Patienten werden während der Studie stationär behandelt und überwacht.

Die Patienten erhalten eine intravenöse (IV) Infusion von 188Re-PTI-6D2. Die Patienten werden zu festgelegten Zeitpunkten seriellen Gammascans unterzogen. Blutproben werden vor der Dosierung und in bestimmten Intervallen für PK-Messungen des mAb sowie für die Messung der Serumradioaktivität entnommen. Zur Messung der ausgeschiedenen Radioaktivität wird Urin gesammelt. Die Patienten werden während der gesamten Dauer der Studie engmaschig auf Sicherheit überwacht. Die Patienten bleiben 48-72 Stunden nach der Infusion der radioaktiv markierten Dosis im Studienzentrum, um ausreichend Zeit für die Sicherheitsbeobachtung nach der Behandlung und den Rheniumabbau zu haben. Während des stationären Behandlungszeitraums dürfen außer dem Studienwirkstoff keine anderen Prüf- oder Handelswirkstoffe oder Therapien mit der Absicht verabreicht werden, die bösartige Erkrankung des Patienten zu behandeln.

Nachdem drei auswertbare Patienten mindestens 2-6 Wochen lang nach der 188Re-PTI-6D2-Infusion nachbeobachtet wurden, werden der leitende Prüfarzt und der PTI Medical Monitor die Sicherheitsdaten für Patienten mit der aktuellen Dosisstufe überprüfen. Wenn es keine Hinweise auf eine dosislimitierende Toxizität gibt, wird die Dosis von 188Re-PTI-6D2 für die nächste Kohorte von Patienten eskaliert. Die Dosissteigerung von 188Re-PTI-6D2 erfolgt gemäß dem folgenden Titrationsschema:

Stufe 1 = 20–30 mCi 188Re-PTI-6D2/10–50 mg Antikörper

Stufe 2 = 40–60 mCi 188Re-PTI-6D2/10–50 mg Antikörper

Stufe 3 = 75–100 mCi 188Re-PTI-6D2/50–100 mg Antikörper

Stufe 4 = 125–150 mCi 188Re-PTI-6D2/50–100 mg Antikörper

Stufe 5 = 175–200 mCi 188Re-PTI-6D2/50–100 mg Antikörper

Die dosisbegrenzende Toxizität wird wie folgt definiert: Hämatologische Toxizität Grad 4; nicht hämatologische Toxizität ≥ Grad 3; oder jedes unerwünschte Ereignis, das zu einem dauerhaften Abbruch der Infusion führt. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt eine Toxizität des Grades 5 beobachtet wird, wird die Rückstellung bis zur weiteren Überprüfung ausgesetzt. Wenn bei 0 von 3 Patienten DLT auftritt, wird die nächste Kohorte von 3 Patienten mit der nächsten Dosisstufe aufgenommen. Wenn bei 1 von 3 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt, werden weitere drei auswertbare Patienten mit der aktuellen Dosisstufe aufgenommen.

Die Dosissteigerung erfolgt, bis die maximal tolerierte Dosis bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die der Dosis vorausgeht, bei der 2 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine DLT erleiden.

Die Sicherheit wird anhand von Vitalparametern (Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz und Temperatur), körperlichen Untersuchungen, Elektrokardiogrammen (EKGs), klinischen Labortests und Überwachung unerwünschter Ereignisse bewertet. Die Laborstudien umfassen Hämatologie, Chemie und Urinanalyse zu Studienbeginn, am Ende der stationären Behandlungsdauer sowie 2 Wochen und 6 Wochen nach der Infusion der 188Re-PTI-6D2-Dosis. Wenn bis Woche 6 keine hämatologische Erholung eingetreten ist, werden die Patienten bis zur hämatologischen Erholung monatlich nachuntersucht. Zusätzlich werden zu Beginn und 6 Wochen nach der Infusion Schilddrüsenfunktionstests durchgeführt; dann monatlich bis zur Genesung (falls nicht eingetreten). Humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA) werden zu Studienbeginn, 2 Wochen und 6 Wochen nach der Infusion gemessen .

Die Bioverteilung von 188Re-PTI-6D2 wird durch Ganzkörperbildgebung mit einer Gammakamera unmittelbar nach der Infusion (0–2 Stunden), 2,5–5 Stunden, 6–8 Stunden und 24 Stunden nach der Infusion bewertet. Eine Ganzkörperbildgebung 48 und 72 Stunden nach der Infusion kann nach Ermessen des PI durchgeführt werden. Urin wird gesammelt, um die kumulative Radioaktivitätsausscheidung bis zu 48-72 Stunden nach der Infusion (je nach Entlassungsdatum aus dem Krankenhaus) zu messen. Die Pharmakokinetik des mAb und die Radioaktivität werden anhand von Blutproben bestimmt, die 48–72 Stunden nach der Infusion entnommen werden (je nach Entlassungsdatum aus dem Krankenhaus). Es werden Dosimetrieberechnungen durchgeführt, um die geschätzte absorbierte Strahlendosis für kritische Organe und Tumore zu bestimmen.

Die Patienten werden 48-72 Stunden nach der Infusion mit 188Re-PTI-6D2 oder später aus der Studieneinheit entlassen, je nach klinischem Urteil des Prüfarztes. Die Patienten müssen etwa 2 und 6 Wochen (± zwei Tage) nach der Infusion zur Sicherheitsüberwachung zu Nachsorgeuntersuchungen zurückkehren. Laufende Nachsorgeuntersuchungen werden bis zum Fortschreiten der Krankheit alle 4 Wochen fortgesetzt. Tumormessungen werden zu Studienbeginn und bei allen Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt, um das Ansprechen des Tumors zu beurteilen. Bei Patienten mit inakzeptablen unerwünschten Ereignissen werden die Ereignisse bis zum Abklingen überwacht.