Badanie zwiększania dawki i bezpieczeństwa 188Re-PTI-6D2 u pacjentów z czerniakiem z przerzutami

Pacjenci z potwierdzonym czerniakiem w stadium III (nieoperacyjnym) lub IV, którzy spełniają wszystkie kryteria kwalifikacyjne, zostaną poddani dokładnemu badaniu fizykalnemu i wyjściowemu badaniu obrazowemu guza w celu udokumentowania wyjściowych pomiarów guza. Pacjenci będą mogli zameldować się w ośrodku badawczym wieczorem przed podaniem dawki (dzień badania 0) lub w dniu podania dawki (dzień badania 1) w zależności od uznania głównego badacza (PI). Podczas badania wszyscy pacjenci otrzymają dawki i będą monitorowani jako pacjenci hospitalizowani.

Pacjenci otrzymają wlew dożylny (IV) 188Re-PTI-6D2. Pacjenci będą poddawani seryjnym skanom gamma w określonych punktach czasowych. Próbki krwi będą pobierane przed dawkowaniem iw określonych odstępach czasu do pomiarów PK mAb, jak również do pomiaru radioaktywności surowicy. Mocz zostanie pobrany w celu zmierzenia wydalanej radioaktywności. Pacjenci będą ściśle monitorowani pod kątem bezpieczeństwa przez cały czas trwania badania. Pacjenci pozostaną w ośrodku badawczym przez 48-72 godziny po infuzji dawki znakowanej radioizotopem, aby zapewnić odpowiedni czas na obserwację bezpieczeństwa po leczeniu i rozpad renu. Żadne eksperymentalne lub komercyjne środki lub terapie inne niż badany środek nie mogą być podawane z zamiarem leczenia nowotworu złośliwego pacjenta w okresie leczenia szpitalnego.

Po obserwacji trzech pacjentów podlegających ocenie przez co najmniej 2-6 tygodni po infuzji 188Re-PTI-6D2, główny badacz i monitor medyczny PTI dokonają przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa pacjentów przy obecnym poziomie dawki. Jeśli nie ma dowodów na toksyczność ograniczającą dawkę, dawka 188Re-PTI-6D2 zostanie zwiększona dla następnej kohorty pacjentów. Zwiększenie dawki 188Re-PTI-6D2 nastąpi zgodnie z następującym schematem miareczkowania:

Poziom 1 = 20-30 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg przeciwciała

Poziom 2 = 40-60 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg przeciwciała

Poziom 3 = 75-100 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg przeciwciała

Poziom 4 = 125-150 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg przeciwciała

Poziom 5 = 175-200 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg przeciwciała

Toksyczność ograniczająca dawkę będzie zdefiniowana następująco: toksyczność hematologiczna stopnia 4; ≥ toksyczność niehematologiczna stopnia 3; lub jakiekolwiek zdarzenie niepożądane powodujące trwałe przerwanie wlewu. Jeśli w dowolnym momencie zostanie zaobserwowana toksyczność stopnia 5, naliczanie zostanie zawieszone do czasu dalszej oceny. Jeśli 0 z 3 pacjentów doświadczy DLT, następna kohorta 3 pacjentów zostanie włączona do następnego poziomu dawki. Jeśli 1 na 3 pacjentów doświadczy toksyczności ograniczającej dawkę, dodatkowych trzech pacjentów podlegających ocenie zostanie włączonych do aktualnego poziomu dawki.

Zwiększanie dawki następuje do momentu ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki. MTD definiuje się jako dawkę poprzedzającą dawkę, przy której 2 z 3 lub 2 z 6 pacjentów doświadcza DLT.

Bezpieczeństwo zostanie ocenione na podstawie parametrów życiowych (ciśnienie krwi, częstość akcji serca, częstość oddechów i temperatura), badania fizykalne, elektrokardiogramy (EKG), kliniczne testy laboratoryjne i monitorowanie zdarzeń niepożądanych. Badania laboratoryjne obejmą hematologię, chemię i analizę moczu na początku badania, pod koniec okresu leczenia szpitalnego oraz po 2 i 6 tygodniach od wlewu dawki 188Re-PTI-6D2. Jeśli do 6. tygodnia nie nastąpi powrót do zdrowia hematologicznego, pacjenci będą poddawani comiesięcznym kontrolom, aż do powrotu do zdrowia hematologicznego. Ponadto badania czynności tarczycy zostaną przeprowadzone na początku badania i 6 tygodni po infuzji; następnie co miesiąc aż do wyzdrowienia (jeśli nie nastąpiło). Ludzkie przeciwciała anty-mysie (HAMA) będą mierzone na początku badania, 2 tygodnie i 6 tygodni po infuzji.

Biodystrybucja 188Re-PTI-6D2 będzie oceniana przez obrazowanie całego ciała za pomocą kamery gamma bezpośrednio po infuzji (0-2 godz.), 2,5-5 godzin, 6-8 godzin i 24 godziny po infuzji. Obrazowanie całego ciała po 48 i 72 godzinach od infuzji można przeprowadzić według uznania PI. Mocz zostanie pobrany w celu pomiaru skumulowanego wydalania radioaktywności do 48-72 godzin po infuzji (w zależności od daty wypisu ze szpitala). Farmakokinetyka mAb i radioaktywność zostaną określone na podstawie próbek krwi pobranych w ciągu 48-72 godzin po infuzji (w zależności od daty wypisu ze szpitala). Przeprowadzone zostaną obliczenia dozymetryczne w celu określenia szacunkowych dawek promieniowania pochłoniętych przez narządy krytyczne oraz guz.

Pacjenci zostaną wypisani z jednostki badawczej 48-72 godziny po infuzji 188Re-PTI-6D2 lub później, zgodnie z oceną kliniczną badacza. Pacjenci będą musieli zgłaszać się na wizyty kontrolne po około 2 i 6 tygodniach (± dwa dni) po infuzji w celu monitorowania bezpieczeństwa. Bieżące wizyty kontrolne będą kontynuowane do progresji choroby co 4 tygodnie. Pomiary guza będą wykonywane na początku badania, a wszystkie wizyty kontrolne mają na celu ocenę odpowiedzi guza. U pacjentów z niedopuszczalnymi zdarzeniami niepożądanymi zdarzenia będą obserwowane aż do ustąpienia.