Étude d'escalade de dose et d'innocuité du 188Re-PTI-6D2 chez des patients atteints de mélanome métastatique
Une étude multicentrique, ouverte, de phase I, d'escalade de dose et d'innocuité du 188Re-PTI-6D2 chez des patients atteints de mélanome métastatique
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Les patients atteints d'un mélanome confirmé de stade III (non résécable) ou de stade IV qui répondent à tous les critères d'éligibilité subiront un examen physique approfondi et une imagerie tumorale de base pour documenter les mesures tumorales de base. Les patients seront autorisés à se présenter au centre d'étude soit la veille du dosage (jour d'étude 0), soit le jour du dosage (jour d'étude 1), à la discrétion des investigateurs principaux (IP). Tous les patients seront dosés et surveillés en tant que patients hospitalisés pendant l'étude.
Les patients recevront une perfusion intraveineuse (IV) de 188Re-PTI-6D2. Les patients subiront des scans gamma en série à des moments précis. Des échantillons de sang seront obtenus avant le dosage et à des intervalles spécifiés pour les mesures PK du mAb ainsi que pour la mesure de la radioactivité sérique. L'urine sera recueillie pour mesurer la radioactivité excrétée. Les patients seront étroitement surveillés pour la sécurité pendant toute la durée de l'étude. Les patients resteront au centre d'étude pendant 48 à 72 heures après la perfusion de la dose radiomarquée afin de laisser suffisamment de temps pour l'observation de la sécurité post-traitement et la dégradation du rhénium. Aucun agent ou thérapie expérimental ou commercial autre que l'agent de l'étude ne peut être administré dans le but de traiter la malignité du patient pendant la période de traitement en hospitalisation.
Après que trois patients évaluables ont été suivis pendant au moins 2 à 6 semaines après la perfusion de 188Re-PTI-6D2, l'investigateur principal et le moniteur médical PTI examineront les données de sécurité pour les patients au niveau de dose actuel. S'il n'y a aucune preuve d'une toxicité limitant la dose, la dose de 188Re-PTI-6D2 sera augmentée pour la prochaine cohorte de patients. L'escalade de dose de 188Re-PTI-6D2 se produira selon le schéma de titration suivant :
Niveau 1 = 20-30 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg d'anticorps
Niveau 2 = 40-60 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg d'anticorps
Niveau 3 = 75-100 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg d'anticorps
Niveau 4 = 125-150 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg d'anticorps
Niveau 5 = 175-200 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg d'anticorps
La toxicité dose-limitante sera définie comme suit : toxicité hématologique de grade 4 ; Toxicité non hématologique de grade ≥ 3 ; ou tout événement indésirable entraînant l'arrêt définitif de la perfusion. Si, à tout moment, une toxicité de grade 5 est observée, l'accumulation sera suspendue jusqu'à un nouvel examen. Si 0 patient sur 3 subit une DLT, la prochaine cohorte de 3 patients sera recrutée au niveau de dose suivant. Si 1 patient sur 3 présente une toxicité limitant la dose, trois autres patients évaluables seront recrutés au niveau de dose actuel.
L'escalade de dose se produit jusqu'à ce que la dose maximale tolérée soit déterminée. La MTD est définie comme la dose précédant la dose à laquelle 2 patients sur 3 ou 2 patients sur 6 subissent une DLT.
La sécurité sera évaluée par des signes vitaux (tension artérielle, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire et température), des examens physiques, des électrocardiogrammes (EKG), des tests de laboratoire clinique et la surveillance des événements indésirables. Les études de laboratoire comprendront l'hématologie, la chimie et l'analyse d'urine au départ, à la fin de la période de traitement en milieu hospitalier, et à 2 semaines et 6 semaines après la perfusion de la dose de 188Re-PTI-6D2. Si la récupération hématologique ne s'est pas produite à la semaine 6, les patients seront suivis mensuellement jusqu'à la récupération hématologique. De plus, des tests de la fonction thyroïdienne seront effectués au départ et 6 semaines après la perfusion ; puis mensuellement jusqu'à la guérison (si elle n'a pas eu lieu). Les anticorps humains anti-murins (HAMA) seront mesurés au départ, 2 semaines et 6 semaines après la perfusion.
La biodistribution de 188Re-PTI-6D2 sera évaluée par imagerie du corps entier avec une caméra gamma immédiatement après la perfusion (0 à 2 heures), à 2,5 à 5 heures, à 6 à 8 heures et 24 heures après la perfusion. L'imagerie du corps entier à 48 et 72 heures après la perfusion peut être effectuée à la discrétion du PI. L'urine sera recueillie pour mesurer l'excrétion cumulative de la radioactivité jusqu'à 48 à 72 heures après la perfusion (selon la date de sortie de l'hôpital). La pharmacocinétique du mAb et la radioactivité seront déterminées à partir d'échantillons de sang prélevés 48 à 72 heures après la perfusion (selon la date de sortie de l'hôpital). Des calculs de dosimétrie seront effectués pour déterminer les doses de rayonnement absorbées estimées aux organes critiques et à la tumeur.
Les patients sortiront de l'unité d'étude 48 à 72 heures après la perfusion de 188Re-PTI-6D2 ou plus tard, selon le jugement clinique de l'investigateur. Les patients devront revenir pour des visites de suivi post-traitement environ 2 et 6 semaines (± deux jours) après la perfusion pour la surveillance de la sécurité. Les visites de suivi continueront jusqu'à la progression de la maladie toutes les 4 semaines. Les mesures tumorales seront effectuées au départ et toutes les visites de suivi pour évaluer la réponse tumorale. Les patients présentant des événements indésirables inacceptables seront suivis jusqu'à leur résolution.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Jerusalem, Israël
- Hadassah Hebrew University Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Les patients doivent avoir un mélanome malin histologiquement ou cliniquement confirmé à l'un des stades suivants (selon les critères de l'American Joint Committee on Cancer 2002 : Annexe C) : maladie de stade III ou de stade IV non résécable
- Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par au moins une lésion cible ≥ 10 mm par tomodensitométrie spiralée ou ≥ 20 mm par des techniques conventionnelles
- Hommes ou femmes ≥ 18 ans
- Statut de performance de Karnofsky ≥ 60 % (voir annexe D)
- Espérance de vie supérieure à trois mois
- Ne pas répondre à un autre traitement
- Au moins 4 semaines depuis la chimiothérapie ou la radiothérapie antérieure et au moins une semaine depuis la thérapie IL-2
- Les patients ne doivent pas présenter de dysfonctionnement significatif des organes et de la moelle, tel que défini par les valeurs de laboratoire de dépistage suivantes : Leucocytes ≥ 3 000/mcL ; Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL ; Plaquettes ≥ 50 000/mcL ; Bilirubine totale ≤ 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN) ; AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN ou ≤ 6 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes ; Créatinine ≤ 2,0 ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 si créatinine > 2,0
- Les patients doivent avoir un dépistage négatif des anticorps humains anti-murins (HAMA).
- Femmes ménopausées, physiquement incapables de procréer ou pratiquant une méthode de contraception acceptable. Les méthodes de contraception acceptables comprennent la stérilisation chirurgicale, les contraceptifs hormonaux ou les méthodes à double barrière (préservatif ou diaphragme avec agent spermicide ou DIU). Si vous pratiquez une méthode de contraception acceptable, un résultat de test de grossesse urinaire négatif a été obtenu lors de la visite de dépistage
- Les patients doivent être en mesure de comprendre les procédures de l'étude et doivent signer un formulaire de consentement éclairé écrit avant d'entrer dans l'étude
- Les patients doivent accepter de se conformer à toutes les procédures de traitement et être disposés et capables de rester dans l'unité du site d'étude pendant au moins 48 heures après la perfusion de 188Re-PTI-6D2 ou plus tard, comme déterminé par le jugement clinique de l'investigateur.
Critère d'exclusion:
- Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (traitement à l'IL-2 dans la semaine) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant
- Patients ayant participé à un autre essai expérimental de médicament ou essai thérapeutique dans les 30 jours suivant la visite de dépistage
- Patients présentant des métastases cérébrales (doit être confirmé par IRM avec contraste dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude - un scanner peut être remplacé pour les patients qui ne peuvent pas tolérer la procédure d'IRM)
- Patients atteints de toute maladie oculaire qui, de l'avis du PI, pourrait entraîner une altération de la barrière hémato-encéphalique : par ex. décollement de rétine sévère, mélanome oculaire ou autre processus néoplasique oculaire, ou maladie inflammatoire oculaire
- Patients ayant déjà été exposés par voie parentérale à des protéines murines ou ayant des antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux anticorps expérimentaux ou approuvés
- Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du risque accru d'infections mortelles secondaires au traitement anti-médullaire
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
- Patientes enceintes ou allaitantes
- Patients qui ne souhaitent pas résider dans l'unité d'étude pendant au moins 48 heures après la perfusion de 188Re-PTI-6D2 ou plus tard, tel que déterminé par le jugement clinique de l'investigateur, ou de coopérer pleinement avec l'investigateur ou le personnel du site
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de 188Re-PTI-6D2 chez les patients atteints de mélanome métastatique
Délai: Quotidien/hebdomadaire/mensuel
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Quotidien/hebdomadaire/mensuel
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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pour déterminer la sécurité et la tolérabilité ; toxicités dose-limitantes; évaluer l'activité anti-tumorale ; évaluer la réponse de la HAMA ; et, pour caractériser davantage la pharmacocinétique, la biodistribution et la dosimétrie du 188Re-PTI-6D2
Délai: Quotidien/hebdomadaire/mensuel
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Quotidien/hebdomadaire/mensuel
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- PTI-6D2-B
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