Vakcinační terapie s nebo bez imichimodu při léčbě pacientů s cervikální intraepiteliální neoplazií 3. stupně
Fáze I studie účinnosti a bezpečnosti HPV16-specifické terapeutické DNA-vakcínie vakcinace v kombinaci s topickým imichimodem u pacientů s HPV16+ cervikální dysplazií vysokého stupně (CIN3)
ODŮVODNĚNÍ: Vakcíny vyrobené z DNA nebo genově modifikovaného viru mohou pomoci tělu vybudovat účinnou imunitní odpověď na zabíjení nádorových buněk. Biologické terapie, jako je imichimod, mohou stimulovat imunitní systém různými způsoby a zastavit růst nádorových buněk. Aplikace lokálního imichimodu do děložního čípku může být účinnou léčbou cervikální intraepiteliální neoplazie. Podávání vakcíny spolu s imichimodem může zabít více nádorových buněk.
ÚČEL: Tato studie fáze I studuje vedlejší účinky a nejlepší dávku vakcinační terapie a sleduje, jak dobře funguje, když je podávána s imichimodem nebo bez něj při léčbě pacientů s cervikální intraepiteliální neoplazií 3. stupně.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
CÍLE:
Hlavní
- Zhodnotit bezpečnost, snášenlivost a proveditelnost pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 DNA vakcíny a TA-HPV vakcíny s nebo bez imichimodu u pacientů s cervikální intraepiteliální neoplazií 3. stupně (CIN3) pozitivní na lidský papilomavirus (HPV)16.
Sekundární
- Vyhodnotit vliv tohoto režimu na histologii na základě regrese cervikální intraepiteliální neoplazie.
- Zhodnotit proveditelnost a bezpečnost studijní imunoterapie u těchto pacientů.
- Vyhodnotit kvantitativní změny virové nálože cervikálního HPV u těchto pacientek po studijní imunoterapii.
- Vyhodnotit změny velikosti lézí.
- Vyhodnotit buněčnou a humorální imunitní odpověď na očkování.
- Vyhodnotit lokální tkáňovou imunitní odpověď.
- Korelovat míry imunitní odpovědi s klinickou odpovědí.
- Korelovat míry imunitní odpovědi s těmi pozorovanými v preklinickém modelu.
- Vyhodnotit, zda lze účinnost primární vakcinace zlepšit cervikální aplikací imichimodu.
PŘEHLED: Toto je studie eskalace dávky vakcíny TA-HPV (pouze skupiny 1-3). Pacienti jsou zařazeni do 1 z 5 léčebných skupin.
- Skupiny 1-3: Pacienti dostávají pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 DNA vakcínu intramuskulárně (IM) v týdnech 0 a 4 a TA-HPV vakcínu IM v týdnu 8.
- Skupina 4: Pacientky dostávají topicky imichimod aplikovaný na děložní čípek jednou v týdnech 0, 4 a 8.
- Skupina 5: Pacienti dostávají pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 DNA vakcínu a TA-HPV vakcínu jako ve skupinách 1-3 a imichimod jako ve skupině 4.
Pacienti, u kterých nedochází ke zlepšení jejich lézí v 15. týdnu, podstoupí standardní kuželovou resekci skvamokolumnárního spojení. Pokud dojde buď 1) k regresi velikosti lézí kolposkopií a/nebo 2) kolposkopii/biopsii a Pap stěru nebyly zjištěny žádné léze CIN3 a/nebo 3) k významnému snížení virové nálože HPV, jsou pacienti sledováni do 28. týdne. V té době se provádí resekce smyčkovou elektrochirurgickou excizí (LEEP), pokud je zjištěna léze CIN3 kolposkopií/biopsií nebo podezření na Pap stěr. Pacienti podstupující LEEP jsou sledováni do 32. týdne. Pacienti, kteří nepodstoupili LEEP, jsou sledováni až do týdne 41, aby se potvrdila regrese CIN3.
Vzorky krve a tkáně jsou pravidelně odebírány za účelem měření imunitní reakce pomocí ELISA, stanovení virové zátěže a identifikace koinfikujících typů HPV pomocí reverzního blotu a analýzy lymfocytů pomocí průtokové cytometrie.
PŘEDPOKLÁDANÝ AKRUÁLNÍ AKRUÁLNÍ: Do této studie bude nashromážděno celkem 36 pacientů (3 ve skupinách 1 a 2, 12 ve skupinách 3 a 5 a 6 ve skupině 4).
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21231-2410
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
CHARAKTERISTIKA ONEMOCNĚNÍ:
Kolposkopicky a biopsie potvrdily cervikální intraepiteliální neoplazii 3. stupně
- Lidský papilomavirus (HPV) 16-pozitivní onemocnění pomocí PCR
- Měřitelné onemocnění po diagnostické biopsii
- Žádný souběžný adenokarcinom in situ děložního čípku
CHARAKTERISTIKA PACIENTA:
- Ne těhotná nebo kojící
- Negativní těhotenský test
- Fertilní pacientky musí během studijní léčby používat účinnou formu antikoncepce
- Imunokompetentní
- Žádná souběžná malignita, kromě nemelanomových kožních lézí
Žádná závažná souběžná porucha, včetně některého z následujících:
- Aktivní systémová infekce
- Autoimunitní onemocnění
- Prokázaná nebo suspektní imunosupresivní porucha
- Závažná zdravotní onemocnění kardiovaskulárního nebo dýchacího systému
Žádný důkaz nebo anamnéza srdečního onemocnění, včetně některého z následujících:
- Městnavé srdeční selhání
- Symptomatická arytmie nekontrolovaná léky
- Nestabilní angina pectoris
- Akutní infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda v anamnéze během posledních 6 měsíců
- Žádná anamnéza závažné alergie včetně ekzému nebo jiné exfoliativní kožní poruchy
- Žádný aktivní ekzém za posledních 12 měsíců
Žádné souběžné kožní onemocnění, včetně některého z následujících:
- popáleniny
- Traumatické nebo svědivé kožní stavy
- Otevřené rány
- Nezahojené chirurgické jizvy
Pacienti a jejich blízcí sociální, sexuální nebo domácí kontakty nemusí mít žádné z následujících aktivních kožních onemocnění:
- Psoriáza
- Lichen planus
- Závažná akneiformní vyrážka
- Impetigo
- Varicella zoster
- Sepse
- Žádný úzký sociální kontakt s dětmi do 5 let
- Žádný úzký sociální nebo domácí kontakt s těhotnou ženou
- Žádná séropozitivita HIV
- Žádná alergie na vejce
PŘEDCHOZÍ SOUČASNÁ TERAPIE:
- Žádné předchozí očkování vakcínou
- Žádné imunosupresivní léky (tj. steroidní terapie nebo jiné imunosupresivní/imunomodulační léky [např. cyklosporin]) během posledních 2 měsíců
- Za posledních 6 měsíců žádná zkoumaná látka
- Žádná souběžná účast v jiném experimentálním protokolu
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Skupiny 1-3
Pacienti dostávají pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 DNA vakcínu intramuskulárně (IM) 1. a 29. den a TA-HPV vakcínu IM 57. den.
|
Podáno intramuskulárně
Podáno intramuskulárně
|
|
Experimentální: Skupina 4
Pacienti dostávají topicky imichimod ve dnech 1, 29 a 57.
|
Podáno topicky
|
|
Experimentální: Skupina 5
Pacienti dostávají pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 DNA vakcínu a TA-HPV vakcínu jako ve skupinách 1-3 a imikvimod jako ve skupině 4.
|
Podáno intramuskulárně
Podáno intramuskulárně
Podáno topicky
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost a snášenlivost podle počtu účastníků se závažnými nežádoucími účinky
Časové okno: 10 týdnů od prvního zásahu
|
Přítomnost závažných nežádoucích příhod (jak jsou definovány podle NCI CTCAE v3.0) nebo toxicit omezujících dávku souvisejících se studovanými léky.
|
10 týdnů od prvního zásahu
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna v histologii (CIN3 nebo bez CIN3) biopsií mezi výchozí hodnotou a 15. týdnem
Časové okno: 15 týdnů od data prvního zásahu
|
Absence CIN3 hodnocená kolposkopicky řízenou biopsií v 15. týdnu
|
15 týdnů od data prvního zásahu
|
|
Změna v histologii (CIN3 nebo bez CIN3) biopsií mezi výchozí hodnotou a týdnem 28
Časové okno: 28 týdnů od data prvního zásahu
|
Absence CIN3 hodnocená kolposkopicky řízenou biopsií v týdnu 28.
|
28 týdnů od data prvního zásahu
|
|
Kvantitativní změny virové zátěže cervikálního HPV ve vzorcích exfoliovaných buněk
Časové okno: 41 týdnů od data prvního zásahu
|
Genotypy HPV přítomné při vstupu do studie, které se během okna studie stanou nedetekovatelné
|
41 týdnů od data prvního zásahu
|
|
Změna počtu lézí sériovou digitální kolposkopií od týdne 0 do týdne 15
Časové okno: Změna z výchozí hodnoty na 15 týdnů
|
Počet lézí, které byly přítomny na začátku, pak se v 15. týdnu stanou nedetekovatelnými kolposkopií
|
Změna z výchozí hodnoty na 15 týdnů
|
|
Změna velikosti lézí sériovou digitální kolposkopií od týdne 0 do týdne 15
Časové okno: Změna z výchozí hodnoty na 15 týdnů
|
Změna velikosti lézí od výchozího stavu do 15. týdne.
|
Změna z výchozí hodnoty na 15 týdnů
|
|
Charakterizace periferní a lokální tkáňové odpovědi na vakcinaci
Časové okno: 41 týdnů
|
Porovnejte imunitní reakce v krvi s lokálními imunitními reakcemi v tkáni u pacientů, kteří dostávají studijní intervenci, ze sériově získaných vzorků periferní krve a ze vzorků tkáně z terapeutické resekce
|
41 týdnů
|
|
Korelace imunitní odpovědi s klinickou odpovědí
Časové okno: 41 týdnů
|
Porovnejte imunitní reakce v krvi s histologickou regresí CIN3 na CIN1 nebo méně
|
41 týdnů
|
|
Korelace mezi měřením imunitní odpovědi a preklinickými experimentálními daty
Časové okno: 41 týdnů od data první studijní intervence
|
Porovnejte imunitní reakce zjištěné u pacientů, kteří podstoupili studijní intervenci, s imunitními reakcemi zjištěnými v preklinickém zvířecím modelu.
|
41 týdnů od data první studijní intervence
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Cornelia L. Trimble, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Maldonado L, Teague JE, Morrow MP, Jotova I, Wu TC, Wang C, Desmarais C, Boyer JD, Tycko B, Robins HS, Clark RA, Trimble CL. Intramuscular therapeutic vaccination targeting HPV16 induces T cell responses that localize in mucosal lesions. Sci Transl Med. 2014 Jan 29;6(221):221ra13. doi: 10.1126/scitranslmed.3007323.
- Peng S, Ferrall L, Gaillard S, Wang C, Chi WY, Huang CH, Roden RBS, Wu TC, Chang YN, Hung CF. Development of DNA Vaccine Targeting E6 and E7 Proteins of Human Papillomavirus 16 (HPV16) and HPV18 for Immunotherapy in Combination with Recombinant Vaccinia Boost and PD-1 Antibody. mBio. 2021 Jan 19;12(1):e03224-20. doi: 10.1128/mBio.03224-20.
- Sun YY, Peng S, Han L, Qiu J, Song L, Tsai Y, Yang B, Roden RB, Trimble CL, Hung CF, Wu TC. Local HPV Recombinant Vaccinia Boost Following Priming with an HPV DNA Vaccine Enhances Local HPV-Specific CD8+ T-cell-Mediated Tumor Control in the Genital Tract. Clin Cancer Res. 2016 Feb 1;22(3):657-69. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0234. Epub 2015 Sep 29.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary
- Urogenitální novotvary
- Novotvary podle místa
- Novotvary dělohy
- Genitální novotvary, ženy
- Onemocnění děložního čípku
- Onemocnění dělohy
- Ženské urogenitální onemocnění
- Ženské urogenitální onemocnění a těhotenské komplikace
- Urogenitální onemocnění
- Onemocnění genitálií
- Onemocnění pohlavních orgánů, ženy
- Novotvary děložního čípku
- Prekancerózní stavy
- Cervikální dysplazie dělohy
- Fyziologické účinky léků
- Antineoplastická činidla
- Imunologické faktory
- Adjuvans, Imunologická
- Induktory interferonu
- Imiquimod
Další identifikační čísla studie
- J0656
- NA_00002176 (Jiný identifikátor: JHM IRB)
- CDR0000617261 (Jiný identifikátor: other)
- 2P50CA098252 (Grant/smlouva NIH USA)
- 1R21CA123876 (Grant/smlouva NIH USA)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .