Vaksineterapi med eller uten Imiquimod ved behandling av pasienter med grad 3 cervikal intraepitelial neoplasi
En fase I-effektivitets- og sikkerhetsstudie av HPV16-spesifikk terapeutisk DNA-vaksinivaksinasjon i kombinasjon med topisk imiquimod, hos pasienter med HPV16+ høygradig cervikal dysplasi (CIN3)
BAKGRUNN: Vaksiner laget av DNA eller et genmodifisert virus kan hjelpe kroppen med å bygge en effektiv immunrespons for å drepe tumorceller. Biologiske terapier, som imiquimod, kan stimulere immunsystemet på forskjellige måter og stoppe tumorceller fra å vokse. Påføring av aktuell imiquimod på livmorhalsen kan være en effektiv behandling for cervikal intraepitelial neoplasi. Å gi vaksinebehandling sammen med imiquimod kan drepe flere tumorceller.
FORMÅL: Denne fase I-studien studerer bivirkninger og beste dose vaksinebehandling og for å se hvor godt det virker når det gis med eller uten imiquimod ved behandling av pasienter med grad 3 cervikal intraepitelial neoplasi.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
MÅL:
Hoved
- For å evaluere sikkerhet, tolerabilitet og gjennomførbarhet av pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 DNA-vaksine og TA-HPV-vaksine med eller uten imiquimod hos pasienter med humant papillomavirus (HPV)16-positiv grad 3 cervikal intraepitelial neoplasi (CIN3).
Sekundær
- For å evaluere effekten av dette regimet på histologi, basert på regresjon av cervikal intraepitelial neoplasi.
- For å evaluere gjennomførbarheten og sikkerheten til studieimmunterapi hos disse pasientene.
- For å evaluere de kvantitative endringene i cervikal HPV-virusbelastning hos disse pasientene etter immunterapi i studien.
- For å evaluere endringer i lesjonsstørrelse.
- For å evaluere den cellulære og humorale immunresponsen på vaksinasjon.
- For å evaluere lokal vevsimmunrespons.
- For å korrelere mål på immunrespons med klinisk respons.
- For å korrelere mål på immunrespons med de som er observert i den prekliniske modellen.
- For å vurdere om effekten av prime-boost-vaksinasjonen kan forbedres med cervikal påføring av imiquimod.
OVERSIKT: Dette er en doseeskaleringsstudie av TA-HPV-vaksine (kun gruppe 1-3). Pasientene tildeles 1 av 5 behandlingsgrupper.
- Gruppe 1-3: Pasienter får pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 DNA-vaksine intramuskulært (IM) i uke 0 og 4 og TA-HPV-vaksine IM i uke 8.
- Gruppe 4: Pasienter får aktuell imiquimod påført livmorhalsen en gang i uke 0, 4 og 8.
- Gruppe 5: Pasienter får pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 DNA-vaksine og TA-HPV-vaksine som i gruppe 1-3, og imiquimod som i gruppe 4.
Pasienter som ikke opplever noen forbedring av lesjonene i uke 15, gjennomgår standard kjeglereseksjon av squamocolumnar-krysset. Hvis det er enten 1) regresjon av størrelsen på lesjonene ved kolposkopi og/eller 2) ingen CIN3-lesjoner påvist ved kolposkopi/biopsi og celleprøve og/eller 3) signifikant reduksjon av HPV-virusmengden, følges pasientene frem til uke 28. På det tidspunktet utføres reseksjon med loop-elektrokirurgisk eksisjonsprosedyre (LEEP) hvis det er en CIN3-lesjon oppdaget ved kolposkopi/biopsi eller mistenkt ved celleprøve. Pasienter som gjennomgår LEEP følges frem til uke 32. Pasienter som ikke gjennomgår LEEP følges frem til uke 41 for å bekrefte CIN3-regresjon.
Blod- og vevsprøver samles inn med jevne mellomrom for å måle immunrespons via ELISA, bestemme viral belastning og identifisere co-infiserer HPV-typer via revers-line blotting, og analysere lymfocytter via flowcytometri.
PROSJEKTERT PENGING: Totalt 36 pasienter (3 i gruppe 1 og 2, 12 i gruppe 3 og 5, og 6 i gruppe 4) vil bli påløpt for denne studien.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forente stater, 21231-2410
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
SYKDOMENS KARAKTERISTIKA:
Kolposkopisk og biopsi bekreftet grad 3 cervikal intraepitelial neoplasi
- Humant papillomavirus (HPV) 16-positiv sykdom ved PCR
- Målbar sykdom etter diagnostisk biopsi
- Ingen samtidig adenokarsinom in situ av livmorhalsen
PASIENT EGENSKAPER:
- Ikke gravid eller ammende
- Negativ graviditetstest
- Fertile pasienter må bruke en effektiv prevensjonsform under studiebehandlingen
- Immunkompetent
- Ingen samtidig malignitet, bortsett fra ikke-melanom hudlesjoner
Ingen alvorlig samtidig lidelse, inkludert noen av følgende:
- Aktiv systemisk infeksjon
- Autoimmun sykdom
- Påvist eller mistenkt immunsuppressiv lidelse
- Større medisinske sykdommer i det kardiovaskulære eller luftveiene
Ingen bevis eller historie med hjertesykdom, inkludert noen av følgende:
- Kongestiv hjertesvikt
- Symptomatisk arytmi som ikke kontrolleres av medisiner
- Ustabil angina
- Anamnese med akutt hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke i løpet av de siste 6 månedene
- Ingen historie med alvorlig allergi inkludert eksem eller annen eksfoliativ hudlidelse
- Ingen aktivt eksem de siste 12 månedene
Ingen samtidige hudsykdommer, inkludert noen av følgende:
- Brannsår
- Traumatiske eller kløende hudtilstander
- Åpne sår
- Uhelte kirurgiske arr
Pasienter og deres nære sosiale, seksuelle eller hjemlige kontakter har kanskje ikke noen av følgende aktive hudsykdommer:
- Psoriasis
- Lav planus
- Sliter akneiformt utslett
- Impetigo
- Varicella zoster
- Sepsis
- Ingen nær sosial kontakt med barn under 5 år
- Ingen nær sosial eller huslig kontakt med en gravid kvinne
- Ingen HIV seropositivitet
- Ingen allergi mot egg
FØR SAMTIDIG TERAPI:
- Ingen tidligere vaksinasjon med vaccinia
- Ingen immundempende medisiner (dvs. steroidbehandling eller andre immunsuppressive/immunmodulerende legemidler [f.eks. ciklosporin]) i løpet av de siste 2 månedene
- Ingen undersøkelsesmiddel(er) de siste 6 månedene
- Ingen samtidig deltakelse i en annen eksperimentell protokoll
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Gruppe 1-3
Pasienter får pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 DNA-vaksine intramuskulært (IM) på dag 1 og 29 og TA-HPV-vaksine IM på dag 57.
|
Gis intramuskulært
Gis intramuskulært
|
|
Eksperimentell: Gruppe 4
Pasienter får aktuell imiquimod på dag 1, 29 og 57.
|
Gitt topisk
|
|
Eksperimentell: Gruppe 5
Pasienter får pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 DNA-vaksine og TA-HPV-vaksine som i gruppe 1-3, og imiquimod som i gruppe 4.
|
Gis intramuskulært
Gis intramuskulært
Gitt topisk
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhet og toleranse som bestemt av antall deltakere med alvorlige uønskede hendelser
Tidsramme: 10 uker fra første intervensjon
|
Tilstedeværelse av alvorlige bivirkninger (som definert i henhold til NCI CTCAE v3.0) eller dosebegrensende toksisitet relatert til studiemedikamentene.
|
10 uker fra første intervensjon
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i histologi (CIN3 eller ingen CIN3) av biopsier mellom baseline og uke 15
Tidsramme: 15 uker fra datoen for første intervensjon
|
Fravær av CIN3 vurdert ved kolposkopisk rettet biopsi ved uke 15
|
15 uker fra datoen for første intervensjon
|
|
Endring i histologi (CIN3 eller ingen CIN3) av biopsier mellom baseline og uke 28
Tidsramme: 28 uker fra datoen for første intervensjon
|
Fravær av CIN3 vurdert ved kolposkopisk rettet biopsi ved uke 28.
|
28 uker fra datoen for første intervensjon
|
|
Kvantitative endringer i cervikal HPV-virusbelastning i eksfolierede celleprøver
Tidsramme: 41 uker fra datoen for første intervensjon
|
HPV-genotyper tilstede ved studiestart som blir uoppdagelige i løpet av studievinduet
|
41 uker fra datoen for første intervensjon
|
|
Endring i antall lesjoner ved seriell digital kolposkopi fra uke 0 til uke 15
Tidsramme: Bytt fra baseline til 15 uker
|
Antall lesjoner som var til stede ved baseline, blir deretter uoppdagelige ved kolposkopi ved uke 15
|
Bytt fra baseline til 15 uker
|
|
Endring i størrelse på lesjoner ved seriell digital kolposkopi fra uke 0 til uke 15
Tidsramme: Bytt fra baseline til 15 uker
|
Endring i størrelse på lesjoner fra baseline til uke 15.
|
Bytt fra baseline til 15 uker
|
|
Karakterisering av perifer og lokal vevsrespons på vaksinasjon
Tidsramme: 41 uker
|
Sammenlign immunresponser i blodet med lokale immunresponser i vevet for pasienter som mottar studieintervensjonen, fra serielt innhentede perifere blodprøver og på vevsprøver fra terapeutisk reseksjon
|
41 uker
|
|
Korrelasjon av immunrespons med klinisk respons
Tidsramme: 41 uker
|
Sammenlign immunresponser i blodet med histologisk regresjon av CIN3 til CIN1 eller mindre
|
41 uker
|
|
Korrelasjon mellom mål på immunrespons og prekliniske eksperimentelle data
Tidsramme: 41 uker fra datoen for første studieintervensjon
|
Sammenlign immunresponser oppdaget hos pasienter som mottok studieintervensjonen med de som ble oppdaget i den prekliniske dyremodellen.
|
41 uker fra datoen for første studieintervensjon
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Cornelia L. Trimble, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Maldonado L, Teague JE, Morrow MP, Jotova I, Wu TC, Wang C, Desmarais C, Boyer JD, Tycko B, Robins HS, Clark RA, Trimble CL. Intramuscular therapeutic vaccination targeting HPV16 induces T cell responses that localize in mucosal lesions. Sci Transl Med. 2014 Jan 29;6(221):221ra13. doi: 10.1126/scitranslmed.3007323.
- Peng S, Ferrall L, Gaillard S, Wang C, Chi WY, Huang CH, Roden RBS, Wu TC, Chang YN, Hung CF. Development of DNA Vaccine Targeting E6 and E7 Proteins of Human Papillomavirus 16 (HPV16) and HPV18 for Immunotherapy in Combination with Recombinant Vaccinia Boost and PD-1 Antibody. mBio. 2021 Jan 19;12(1):e03224-20. doi: 10.1128/mBio.03224-20.
- Sun YY, Peng S, Han L, Qiu J, Song L, Tsai Y, Yang B, Roden RB, Trimble CL, Hung CF, Wu TC. Local HPV Recombinant Vaccinia Boost Following Priming with an HPV DNA Vaccine Enhances Local HPV-Specific CD8+ T-cell-Mediated Tumor Control in the Genital Tract. Clin Cancer Res. 2016 Feb 1;22(3):657-69. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0234. Epub 2015 Sep 29.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Urogenitale neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Uterine neoplasmer
- Genitale neoplasmer, kvinnelige
- Livmor livmorhalssykdommer
- Livmorsykdommer
- Kvinnelige urogenitale sykdommer
- Kvinnelige urogenitale sykdommer og graviditetskomplikasjoner
- Urogenitale sykdommer
- Kjønnssykdommer
- Kjønnssykdommer, kvinner
- Uterine cervikale neoplasmer
- Forstadier til kreft
- Livmor livmorhalsdysplasi
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Antineoplastiske midler
- Immunologiske faktorer
- Adjuvanser, immunologiske
- Interferon-indusere
- Imiquimod
Andre studie-ID-numre
- J0656
- NA_00002176 (Annen identifikator: JHM IRB)
- CDR0000617261 (Annen identifikator: other)
- 2P50CA098252 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
- 1R21CA123876 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .