Vacinação com ou sem imiquimode no tratamento de pacientes com neoplasia intraepitelial cervical de grau 3
Um Estudo de Fase I de Eficácia e Segurança da Vacinação Terapêutica de DNA-vaccinia específica para HPV16 em Combinação com Imiquimod Tópico, em Pacientes com Displasia Cervical de Alto Grau HPV16+ (CIN3)
JUSTIFICATIVA: As vacinas feitas de DNA ou um vírus geneticamente modificado podem ajudar o corpo a construir uma resposta imune eficaz para matar células tumorais. As terapias biológicas, como o imiquimode, podem estimular o sistema imunológico de diferentes maneiras e impedir o crescimento das células tumorais. A aplicação tópica de imiquimode no colo do útero pode ser um tratamento eficaz para a neoplasia intraepitelial cervical. Administrar a terapia de vacina junto com imiquimode pode matar mais células tumorais.
OBJETIVO: Este estudo de fase I está estudando os efeitos colaterais e a melhor dose da terapia vacinal e para ver o quão bem ela funciona quando administrada com ou sem imiquimod no tratamento de pacientes com neoplasia intraepitelial cervical grau 3.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
OBJETIVOS:
primário
- Avaliar a segurança, tolerabilidade e viabilidade da vacina pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 DNA e da vacina TA-HPV com ou sem imiquimode em pacientes com papilomavírus humano (HPV)16 positivo grau 3 neoplasia intraepitelial cervical (CIN3).
Secundário
- Avaliar o efeito desse regime na histologia, com base na regressão da neoplasia intraepitelial cervical.
- Avaliar a viabilidade e segurança da imunoterapia em estudo nesses pacientes.
- Avaliar as alterações quantitativas na carga viral do HPV cervical nesses pacientes após a imunoterapia do estudo.
- Avaliar mudanças no tamanho da lesão.
- Avaliar a resposta imune celular e humoral à vacinação.
- Avaliar a resposta imune tecidual local.
- Correlacionar medidas de resposta imune com resposta clínica.
- Correlacionar medidas de resposta imune com aquelas observadas no modelo pré-clínico.
- Avaliar se a eficácia da vacinação prime-boost pode ser melhorada com a aplicação cervical de imiquimod.
ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose da vacina TA-HPV (somente grupos 1-3). Os pacientes são designados para 1 de 5 grupos de tratamento.
- Grupos 1-3: Os pacientes recebem a vacina pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 DNA por via intramuscular (IM) nas semanas 0 e 4 e a vacina TA-HPV IM na semana 8.
- Grupo 4: As pacientes recebem imiquimode tópico aplicado no colo do útero uma vez nas semanas 0, 4 e 8.
- Grupo 5: Os pacientes recebem a vacina pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 DNA e a vacina TA-HPV como nos grupos 1-3 e imiquimod como no grupo 4.
Os pacientes que não apresentam melhora de suas lesões na semana 15 são submetidos à ressecção padrão do cone da junção escamocolunar. Se houver 1) regressão do tamanho das lesões por colposcopia e/ou 2) nenhuma lesão de NIC3 detectada por colposcopia/biópsia e exame de Papanicolaou e/ou 3) diminuição significativa da carga viral do HPV, as pacientes são acompanhadas até a semana 28. Nesse momento, a ressecção do procedimento de excisão eletrocirúrgica em alça (CAF) é realizada se houver uma lesão NIC3 detectada por colposcopia/biópsia ou suspeita por exame de Papanicolaou. Os pacientes submetidos à LEEP são acompanhados até a semana 32. Os pacientes que não estão em CAF são acompanhados até a semana 41 para confirmar a regressão da NIC3.
Amostras de sangue e tecido são coletadas periodicamente para medir a resposta imune via ELISA, determinar a carga viral e identificar tipos de HPV co-infecciosos por meio de blotting de linha reversa e analisar linfócitos por citometria de fluxo.
RECURSO PROJETADO: Um total de 36 pacientes (3 nos grupos 1 e 2, 12 nos grupos 3 e 5 e 6 no grupo 4) serão incluídos para este estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
-
Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231-2410
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:
Neoplasia intraepitelial cervical grau 3 confirmada por colposcopia e biópsia
- Papilomavírus humano (HPV) 16 positivo por PCR
- Doença mensurável após biópsia diagnóstica
- Nenhum adenocarcinoma in situ concomitante do colo do útero
CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:
- Não está grávida ou amamentando
- teste de gravidez negativo
- Pacientes férteis devem usar uma forma eficaz de contracepção durante o tratamento do estudo
- imunocompetente
- Sem malignidade concomitante, exceto lesões cutâneas não melanoma
Nenhum distúrbio concomitante grave, incluindo qualquer um dos seguintes:
- Infecção sistêmica ativa
- Doença auto-imune
- Distúrbio imunossupressor comprovado ou suspeito
- Principais doenças médicas do sistema cardiovascular ou respiratório
Nenhuma evidência ou histórico de doença cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:
- Insuficiência cardíaca congestiva
- Arritmia sintomática não controlada por medicamentos
- angina instável
- História de infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses
- Sem história de alergia grave, incluindo eczema ou outra doença esfoliativa da pele
- Nenhum eczema ativo nos últimos 12 meses
Nenhuma condição de pele concomitante, incluindo qualquer uma das seguintes:
- Queimaduras
- Condições traumáticas ou pruriginosas da pele
- Feridas abertas
- Cicatrizes cirúrgicas não cicatrizadas
Os pacientes e seus contatos sociais, sexuais ou domésticos próximos podem não ter nenhuma das seguintes doenças de pele ativas:
- Psoríase
- Líquen plano
- Exantema acneiforme severo
- Impetigo
- varicela zoster
- Sepse
- Nenhum contato social próximo com crianças menores de 5 anos
- Nenhum contato social ou doméstico próximo com uma mulher grávida
- Sem soropositividade para HIV
- Sem alergia a ovos
TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:
- Nenhuma vacinação anterior com vaccinia
- Nenhuma medicação imunossupressora (ou seja, terapia com esteroides ou outras drogas imunossupressoras/imunomoduladoras [por exemplo, ciclosporina]) nos últimos 2 meses
- Nenhum agente(s) investigativo(s) nos últimos 6 meses
- Nenhuma participação simultânea em outro protocolo experimental
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Grupos 1-3
Os pacientes recebem a vacina de DNA pNGVL4a-Sig/E7 (detox)/HSP70 por via intramuscular (IM) nos dias 1 e 29 e a vacina TA-HPV IM no dia 57.
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Dado por via intramuscular
Dado por via intramuscular
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Experimental: Grupo 4
Os pacientes recebem imiquimode tópico nos dias 1, 29 e 57.
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Dado topicamente
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Experimental: Grupo 5
Os pacientes recebem vacina de DNA pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70 e vacina TA-HPV como nos grupos 1-3, e imiquimod como no grupo 4.
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Dado por via intramuscular
Dado por via intramuscular
Dado topicamente
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Segurança e tolerabilidade conforme determinado pelo número de participantes com Eventos Adversos Graves
Prazo: 10 semanas a partir da primeira intervenção
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Presença de eventos adversos graves (conforme definido por NCI CTCAE v3.0) ou toxicidades limitantes de dose relacionadas aos medicamentos do estudo.
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10 semanas a partir da primeira intervenção
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração na histologia (CIN3 ou sem CIN3) de biópsias entre o início e a semana 15
Prazo: 15 semanas a partir da data da primeira intervenção
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Ausência de NIC3 avaliada por biópsia dirigida colposcopicamente na semana 15
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15 semanas a partir da data da primeira intervenção
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Alteração na histologia (CIN3 ou sem CIN3) de biópsias entre o início e a semana 28
Prazo: 28 semanas a partir da data da primeira intervenção
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Ausência de NIC3 avaliada por biópsia dirigida colposcopicamente na semana 28.
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28 semanas a partir da data da primeira intervenção
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Alterações quantitativas na carga viral do HPV cervical em amostras de células esfoliadas
Prazo: 41 semanas a partir da data da primeira intervenção
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Genótipos de HPV presentes na entrada do estudo que se tornam indetectáveis durante a janela do estudo
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41 semanas a partir da data da primeira intervenção
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Alteração no número de lesões por colposcopia digital seriada da semana 0 à semana 15
Prazo: Mudança desde o início até 15 semanas
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Número de lesões que estavam presentes no início do estudo e depois se tornaram indetectáveis pela colposcopia na semana 15
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Mudança desde o início até 15 semanas
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Mudança no tamanho das lesões por colposcopia digital seriada da semana 0 à semana 15
Prazo: Mudança desde o início até 15 semanas
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Alteração no tamanho das lesões desde o início até a semana 15.
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Mudança desde o início até 15 semanas
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Caracterização da resposta tecidual periférica e local à vacinação
Prazo: 41 semanas
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Comparar as respostas imunes no sangue com as respostas imunes locais no tecido para pacientes que recebem a intervenção do estudo, a partir de amostras de sangue periférico obtidas em série e em amostras de tecido de ressecção terapêutica
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41 semanas
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Correlação da resposta imune com a resposta clínica
Prazo: 41 semanas
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Compare as respostas imunes no sangue com regressão histológica de CIN3 para CIN1 ou menos
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41 semanas
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Correlação entre medidas de resposta imune e dados experimentais pré-clínicos
Prazo: 41 semanas a partir da data da primeira intervenção do estudo
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Compare as respostas imunes detectadas em pacientes que receberam a intervenção do estudo com as detectadas no modelo animal pré-clínico.
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41 semanas a partir da data da primeira intervenção do estudo
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Cornelia L. Trimble, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Maldonado L, Teague JE, Morrow MP, Jotova I, Wu TC, Wang C, Desmarais C, Boyer JD, Tycko B, Robins HS, Clark RA, Trimble CL. Intramuscular therapeutic vaccination targeting HPV16 induces T cell responses that localize in mucosal lesions. Sci Transl Med. 2014 Jan 29;6(221):221ra13. doi: 10.1126/scitranslmed.3007323.
- Peng S, Ferrall L, Gaillard S, Wang C, Chi WY, Huang CH, Roden RBS, Wu TC, Chang YN, Hung CF. Development of DNA Vaccine Targeting E6 and E7 Proteins of Human Papillomavirus 16 (HPV16) and HPV18 for Immunotherapy in Combination with Recombinant Vaccinia Boost and PD-1 Antibody. mBio. 2021 Jan 19;12(1):e03224-20. doi: 10.1128/mBio.03224-20.
- Sun YY, Peng S, Han L, Qiu J, Song L, Tsai Y, Yang B, Roden RB, Trimble CL, Hung CF, Wu TC. Local HPV Recombinant Vaccinia Boost Following Priming with an HPV DNA Vaccine Enhances Local HPV-Specific CD8+ T-cell-Mediated Tumor Control in the Genital Tract. Clin Cancer Res. 2016 Feb 1;22(3):657-69. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0234. Epub 2015 Sep 29.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias urogenitais
- Neoplasias por local
- Neoplasias uterinas
- Neoplasias Genitais Femininas
- Doenças do colo do útero
- Doenças uterinas
- Doenças Urogenitais Femininas
- Doenças urogenitais femininas e complicações na gravidez
- Doenças urogenitais
- Doenças Genitais
- Doenças Genitais Femininas
- Neoplasias do colo uterino
- Condições pré-cancerosas
- Displasia Cervical Uterina
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores imunológicos
- Adjuvantes Imunológicos
- Indutores de interferon
- Imiquimod
Outros números de identificação do estudo
- J0656
- NA_00002176 (Outro identificador: JHM IRB)
- CDR0000617261 (Outro identificador: other)
- 2P50CA098252 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 1R21CA123876 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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