5-azacitidin u nízkorizikových myelodysplastických syndromů (MDS) (MDSAZA0706)

5-Azacitidin(5-AZA) je nejslibnějším lékem pro léčbu MDS. Při podávání v dávce 75 mg/m2/den subkutánně po dobu 7 dní, každých 28 dní (každý měsíc), 5-Aza produkuje vysokou míru trilineárních odpovědí, snižuje riziko progrese do AML u vysoce rizikového MDS a zlepšuje QoL . Použití 5-Aza v dřívějších fázích MDS by mohlo snížit proliferační výhodu klonu MDS a podpořit opětovný růst normální hematopoézy. Jiné dávky nebo schémata by mohly zlepšit jeho účinnost. Studie profilu genové exprese u pacientů s MDS, kteří jsou citliví nebo rezistentní na 5-AZA, chybí a data pocházející z těchto studií by mohla být užitečná k objasnění mechanismů 5-azacitidinu a optimalizaci terapie.

Cíle studia

Hlavní:

• Vyhodnotit účinnost (hematologickou odpověď) a toxicitu pětidenního měsíčního léčebného schématu 5-Aza u pacientů s MDS s nízkým rizikem (IPSS 0-INT1)

Sekundární:

• Vyhodnotit QoL dotazníkem FACT-An
• Vyhodnotit dobu do progrese MDS;
• Vyhodnotit profil genové exprese pacientů s MDS citlivých nebo rezistentních na 5-AZA;
• Vyhodnotit hladiny onkostatinu M, interleukinu-6 a interleukinu-11 u respondentů a nereagujících pacientů.

Azacitidin bude podáván v dávce 75 mg/m2 subkutánně denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů každých 28 dní (každý měsíc) celkem v 8 cyklech. Dávkování 5-Aza bude upraveno následovně:

Péče o pacienty a další léky

• K udržení hladiny Hb > 90 g/l nebo kdykoli je to indikováno, jsou podávány transfuze červených krvinek.
• Trombocytům se podá transfuze, pokud je počet trombocytů < 20 x 109/l, nebo kdykoli je to indikováno.
• EPO není povoleno během zkušební doby (8 měsíců = 8 cyklů terapie 5-AZA)
• Faktor stimulující kolonie granulocytů nebo granulocytů a monocytů (G-CSF nebo GM-CSF) je povolen v případě těžké neutropenie a/nebo systémové infekce.
• Antibiotika a antimykotika per os se podávají profylaxi, pokud jsou neutrofily < 0,5 x 109 /l.
• Antibiotika se podávají i.v. v případě horečky (> 38 °C po dobu > 24 h) nebo kdykoli je to indikováno.
• Antimykotika se podávají i.v. při horečce přetrvávající déle než 5 dnů antibiotika i.v. nebo kdykoli je to uvedeno.
• Jiné experimentální léky nebo látky nejsou povoleny.
• Pokud bude podán jiný experimentální lék nebo činidlo, pacient musí přerušit léčbu 5-AZA a odejít ze studie.

Definice odezvy

Odpověď na léčbu bude hodnocena podle kritérií IWG 2006, jak uvádí Cheson et al.(28) (Příloha F)

Kritéria odezvy na změnu přirozené historie MDS:

• Kompletní remise (CR) Kostní dřeň: ≤ 5 % myeloblastů s normálním zráním všech buněčných linií Perzistentní dysplazie budou zaznamenány Periferní krev: Hgb ≥ 11 g/dl, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, neutrofily ≥ 1,0 x 109/l 0 %
• Částečná remise (PR)

Všechna kritéria CR, pokud jsou před léčbou abnormální, kromě:

Výbuchy kostní dřeně se snížily o ≥ 50 % oproti předchozí léčbě, ale stále > 5 % Celularita a morfologie nejsou relevantní

• CR kostní dřeně ≤ 5 % myeloblastů a pokles o ≥ 50 % oproti předchozí léčbě
• Stabilní onemocnění Nedosažení alespoň PR, ale žádný důkaz progrese po dobu >8 týdnů
• Selhání Úmrtí během léčby nebo progrese onemocnění charakterizované zhoršením cytopenií, zvýšením procenta blastů v kostní dřeni nebo progresí do pokročilejšího podtypu MDS FAB než před léčbou.
• Recidiva po CR nebo PR

Alespoň jedno z následujících:

• Návrat k procentu blastů kostní dřeně před léčbou
• Snížení o ≥ 50 % z maximální úrovně remise/reakce v granulocytech nebo krevních destičkách

• Snížení koncentrace Hgb o ≥ 1,5 g/dl nebo závislost na transfuzi

  • Cytogenetická odezva

    1. Úplné vymizení chromozomální abnormality bez výskytu nových
    2. Částečná Minimálně 50% snížení chromozomální abnormality
  • Progrese onemocnění U pacientů s méně než 5 % blastů: ≥ 50 % zvýšení blastů na > 5 % blastů 5 %-10 % blastů: ≥ 50 % zvýšení na > 10 % blastů 10 %-20 % blastů: ≥ 50 % zvýšení na > 20 % blastů 20 % - 30 % blastů: ≥ 50 % zvýšení na > 30 % blastů Cokoli z následujícího Minimálně 50 % pokles od maximální remise/reakce u granulocytů nebo krevních destiček Snížení Hgb o ≥ 2 g/dl Závislost na transfuzi

Přežití

Koncové body:

Celkově: smrt z jakékoli příčiny Bez příhody: selhání nebo smrt z jakékoli příčiny PFS: progrese onemocnění nebo forma úmrtí MDS DFS: čas do relapsu Příčinně specifická smrt: úmrtí související s MDS

Kritéria odezvy pro hematologické zlepšení (HI)

• Erytroidní odpověď (HI-E) (před léčbou, <11 g/dl) Zvýšení Hgb o ≥1,5 g/dl Relevantní snížení jednotek transfuze červených krvinek o absolutní počet alespoň 4 transfuze červených krvinek/8 týdnů ve srovnání s počtem transfuzí před léčbou v předchozích 8 týdnech. Do hodnocení odpovědi na transfuzi červených krvinek se započítávají pouze transfuze červených krvinek podané pro Hgb ≤ 9,0 g/dl před léčbou
• Odezva krevních destiček (HI-P) (před léčbou, <100 x 109/l) Absolutní zvýšení o ≥ 30 x 109/l u pacientů začínajících s >20 x 109/l krevních destiček Zvýšení z < 20 x 109/l na >20 x 109 /l a minimálně o 100 %
• Neutrofilní odpověď (HI-N) (před léčbou, <1,0 x 109/l) Minimálně 100% nárůst a absolutní nárůst > 0,5 x 109/l

• Progrese nebo relaps po HI

  1. Alespoň jedno z následujících:
  2. Alespoň 50% pokles od maximálních úrovní odpovědi v granulocytech nebo krevních destičkách
  3. Snížení Hgb o ≥ 1,5 g/dl Závislost na transfuzi

Kvalita života (QoL) QoL bude hodnocena podle skóre FACT-An před léčbou a měsíčně během studie, na konci každého cyklu léčby. Dotazník FACT-An bude proveden jako ambulantní rozhovory jednou vyškolenou sestrou Baterie QoL se podle dotazníku FACT-An skládá z položek zahrnujících fyzické, funkční, emocionální, sociální duchovní symptomy

Hodnocení pacienta

• Fyzikální vyšetření (při vstupu a každý měsíc).
• Periferní krevní obraz a diferenciál (při vstupu a každé dva týdny).
• Biopsie kostní dřeně (při vstupu; na konci 4. kurzu; na konci studia-8. kurz).
• Aspirát kostní dřeně (při vstupu; na konci 4. kurzu; na konci studia-8. kurz).
• Cytogenetika (na vstupu; na konci 4. kurzu; na konci studia - 8. kurz).
• Biochemický profil krve (při vstupu a každý měsíc).
• HBV, HCV, HIV (při vstupu).
• Genový profil (při vstupu; na konci 4. kurzu; na konci studia-8. kurz).
• Cytokiny, Onc.M, IL6, IL11 (na vstupu; na konci 4. kurzu; na konci studia-8. kurz).
• FACT-an (při vstupu; na konci každého kurzu).