저위험 골수이형성 증후군(MDS)의 5-아자시티딘 (MDSAZA0706)

5-Azacitidine(5-AZA)은 MDS 치료에 가장 유망한 약물입니다. 75mg/m2/day 용량으로 7일 동안 28일마다(매월) 피하 투여 시, 5-Aza는 삼계통 반응의 ​​높은 비율을 생성하고 고위험 MDS에서 AML로의 진행 위험을 감소시키며 QoL을 개선합니다. . MDS의 초기 단계에서 5-Aza를 사용하면 MDS 클론의 증식 이점을 줄이고 정상적인 조혈의 재성장을 촉진할 수 있습니다. 다른 복용량이나 일정은 그 효능을 향상시킬 수 있습니다. 5-AZA에 민감하거나 내성이 있는 MDS 환자의 유전자 발현 프로필 연구는 부족하며 이러한 연구에서 얻은 데이터는 5-아자시티딘의 메커니즘을 명확히 하고 치료를 최적화하는 데 유용할 수 있습니다.

연구 목적

주요한:

• 저위험 MDS(IPSS 0-INT1) 환자에서 5-Aza 월 5일 치료 일정의 효능(혈액학적 반응) 및 독성을 평가하기 위해

중고등 학년:

• FACT-An 설문지로 QoL을 평가하기 위해
• MDS 진행까지의 시간을 평가하기 위해;
• 5-AZA에 민감하거나 내성인 MDS 환자의 유전자 발현 프로파일을 평가하기 위해;
• 반응자 및 비반응자에서 온코스타틴 M, 인터루킨-6 및 인터루킨-11 수준을 평가하기 위해.

아자시티딘은 총 8코스 동안 매 28일마다(매월) 연속 5일 동안 매일 75mg/sqm의 용량으로 피하 투여됩니다. 5-Aza 용량은 다음과 같이 조정됩니다.

환자 관리 및 기타 약물

• RBC는 Hb 수치 > 90g/L를 유지하기 위해 또는 필요할 때마다 수혈됩니다.
• 혈소판 수가 < 20 x 109/L인 경우 또는 필요할 때마다 혈소판을 수혈합니다.
• EPO는 시험 기간 동안 허용되지 않습니다(8개월 = 5-AZA 요법 8코스).
• 중증 호중구 감소증 및/또는 전신 감염의 경우 과립구 또는 과립구-단핵구 집락 자극 인자(G-CSF 또는 GM-CSF)가 허용됩니다.
• 호중구가 <0.5 x 109 /L인 경우 예방 차원에서 항생제 및 항진균제를 투여합니다.
• 항생제는 i.v. 열이 있는 경우(> 24시간 동안 > 38°C) 또는 필요할 때마다.
• 항진균제는 i.v. 발열이 5일 이상 지속되는 경우 항생제 i.v. 또는 표시될 때마다.
• 다른 실험용 약물이나 제제는 허용되지 않습니다.
• 다른 실험 약물이나 제제가 투여될 경우 환자는 5-AZA 치료를 중단하고 연구를 중단해야 합니다.

응답의 정의

치료에 대한 반응은 Cheson 등이 보고한 IWG 2006 기준에 따라 평가됩니다.(28) (부록 F)

MDS의 자연사 변화에 대한 반응 기준:

• 완전관해(CR) 골수: ≤5% 골수아세포, 모든 세포주의 정상 성숙 지속적인 이형성증 참고 말초 혈액: Hgb ≥ 11g/dl, 혈소판 ≥ 100 x 109/l, 호중구 ≥ 1.0 x 109/l, 모세포 0%
• 부분 완화(PR)

치료 전 비정상인 경우 다음을 제외한 모든 CR 기준:

골수 모세포는 전처리에 비해 ≥50% 감소했지만 여전히 >5% 세포질 및 형태는 관련이 없음

• 골수 CR 골수 ≤ 5% 골수모세포 및 전처리에 비해 ≥ 50% 감소 말초 혈액: HI 반응인 경우 골수 CR에 추가로 기록됩니다.
• 안정적인 질병 최소 PR 달성 실패, 그러나 >8주 동안 진행의 증거 없음
• 실패 치료 중 사망 또는 혈구감소증 악화, 골수 모세포 증가 또는 전처리보다 더 진행된 MDS FAB 아형으로의 진행을 특징으로 하는 질병 진행.
• CR 또는 PR 후 재발

다음 중 하나 이상:

• 전처리 골수 폭발 백분율로 돌아가기
• 과립구 또는 혈소판의 최대 관해/반응 수준에서 ≥ 50% 감소

• 1.5g/dl 이상의 Hgb 농도 감소 또는 수혈 의존성

  • 세포유전학적 반응

    1. 새로운 염색체 이상이 나타나지 않고 염색체 이상이 완전히 사라짐
    2. 부분적 염색체 이상의 최소 50% 감소
  • 질병 진행 5% 미만 모세포가 있는 환자의 경우: 모세포에서 ≥50% 증가 > 5% 모세포 5%-10% 모세포: >10% 모세포로 ≥50% 증가 10%-20% 모세포: ≥ 50% 증가 > 20% 모세포 20%-30% 모세포: >30% 모세포로 ≥50% 증가 다음 중 하나 과립구 또는 혈소판의 최대 관해/반응에서 최소 50% 감소 Hgb ≥ 2g/dl 감소 수혈 의존성

활착

끝점:

전체: 모든 원인으로 인한 사망 사건 없음: 모든 원인으로 인한 실패 또는 사망 PFS: 질병 진행 또는 사망 형태 MDS DFS: 재발까지의 시간 원인별 사망: MDS와 관련된 사망

혈액학적 개선에 대한 반응 기준(HI)

• 적혈구 반응(HI-E)(치료 전, <11g/dl) Hgb가 ≥1.5g/dl 증가 치료 전 수혈 횟수와 비교하여 최소 4회 RBC 수혈/8주 절대 횟수만큼 RBC 수혈 단위 관련 감소 지난 8주 동안. 치료 전 Hgb ≤ 9.0g/dl에 대해 제공된 RBC 수혈만 RBC 수혈 반응 평가에 포함됩니다.
• 혈소판 반응(HI-P)(치료 전, <100 x 109/l) >20 x 109/l 혈소판으로 시작하는 환자의 경우 ≥ 30 x 109/l의 절대 증가 < 20 x 109/l에서 > 20 x 109로 증가 /l 및 최소 100%
• 호중구 반응(HI-N)(전처리, <1.0 x 109/l) 최소 100% 증가 및 절대적 증가 > 0.5 x 109/l

• HI 후 진행 또는 재발

  1. 다음 중 하나 이상:
  2. 과립구 또는 혈소판의 최대 반응 수준에서 최소 50% 감소
  3. 1.5g/dl 이상의 Hgb 감소 수혈 의존성

삶의 질(QoL) QoL은 치료 전과 연구 기간 동안 매달, 각 치료 주기가 끝날 때 FACT-An 점수로 평가됩니다. FACT-An 설문지는 숙련된 간호사 1명의 외래 환자 인터뷰로 수행됩니다. FACT-An 설문에 따른 QoL 배터리는 신체적, 기능적, 정서적, 사회적 영적 증상을 포함하는 항목으로 구성됩니다.

환자 평가

• 신체 검사(입학 시 및 매월).
• 말초 혈구 수 및 감별(진입 시 및 2주마다).
• 골수 생검(입장 시, 4차 과정 종료 시, 연구 종료 시-8차 과정).
• 골수 흡인(등록 시, 4차 과정 종료 시, 연구 종료 시-8차 과정).
• 세포유전학(입학 시, 4코스 종료 시, 연구 종료 시 -8코스).
• 혈액 생화학 프로필(출입 시 및 매월).
• HBV, HCV, HIV(출입 시).
• Gene Profile(입문 시, 4차 과정 종료 시, 연구 종료 시-8차 과정).
• Cytokines, Onc.M, IL6, IL11(입문 시, 4차 과정 종료 시, 연구 종료 시 - 8차 과정).
• FACT-an(입장 시, 각 코스 종료 시).