5-atsasitidiini matalariskisissä myelodysplastisissa oireyhtymissä (MDS) (MDSAZA0706)

5-atsasitidiini (5-AZA) on lupaavin lääke MDS:n hoitoon. Kun 5-Azaa annetaan annoksella 75 mg/m2/vrk ihonalaisesti 7 päivän ajan, 28 päivän välein (joka kuukausi), 5-Aza tuottaa suuria kolmilinjaisia ​​vasteita, vähentää AML:n etenemisen riskiä korkean riskin MDS:ssä ja parantaa elämänlaatua. . 5-Azan käyttö MDS:n aikaisemmissa vaiheissa voisi vähentää MDS-kloonin proliferatiivista etua ja edistää normaalin hematopoieesin uudelleenkasvua. Muut annokset tai aikataulut voivat parantaa sen tehoa. Geeniekspressioprofiilitutkimukset MDS-potilailla, jotka ovat herkkiä tai resistenttejä 5-AZA:lle, puuttuvat, ja näistä tutkimuksista saatavat tiedot voivat olla hyödyllisiä 5-atsasitidiinin mekanismien selventämiseksi ja hoidon optimoimiseksi.

Tutkimuksen tavoitteet

Ensisijainen:

• Arvioida viiden päivän kuukausittaisen 5-Azan tehon (hematologisen vasteen) ja toksisuuden arviointi potilailla, joilla on matalariskinen MDS (IPSS 0-INT1)

Toissijainen:

• QoL:n arvioiminen FACT-An-kyselylomakkeella
• Arvioida aikaa MDS:n etenemiseen;
• Arvioida 5-AZA:lle herkkiä tai resistenttejä MDS-potilaiden geeniekspressioprofiilia;
• Onkostatiini M:n, interleukiini-6:n ja interleukiini-11:n tasojen arvioimiseksi vasteen saaneilla ja ei-vastaavilla.

Atsasitidiinia annetaan annoksena 75 mg/m² ihon alle päivittäin 5 peräkkäisenä päivänä 28 päivän välein (joka kuukausi) yhteensä 8 hoitojakson ajan. 5-Aza-annoksia säädetään seuraavasti:

Potilaiden hoito ja muut lääkkeet

• Punasoluja siirretään Hb-tason ylläpitämiseksi > 90 g/l tai aina tarvittaessa.
• Verihiutaleet siirretään, jos verihiutaleiden määrä on < 20 x 109/l, tai aina tarvittaessa.
• EPO ei ole sallittu koeajan aikana (8 kuukautta = 8 5-AZA-hoitojaksoa)
• Granulosyytti- tai granulosyyttimonosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF tai GM-CSF) on sallittu vakavan neutropenian ja/tai systeemisen infektion yhteydessä.
• Antibiootteja ja sienilääkkeitä annetaan per os ennaltaehkäisynä, jos neutrofiilit <0,5 x 109 /l.
• Antibiootteja annetaan i.v. kuumeen (> 38°C > 24 tunnin ajan) tai aina tarvittaessa.
• Sienilääkkeitä annetaan i.v. jos kuume jatkuu yli 5 päivää antibioottien i.v. tai aina kun on ilmoitettu.
• Muut kokeelliset lääkkeet tai aineet eivät ole sallittuja.
• Jos toista kokeellista lääkettä tai ainetta annetaan, potilaan on lopetettava 5-AZA-hoito ja lopetettava tutkimus.

Vastauksen määritelmä

Hoitovaste arvioidaan IWG 2006 -kriteerien mukaisesti, kuten Cheson et al. raportoivat(28) (Liite F)

Vastauskriteerit MDS:n luonnonhistorian muuttamiseen:

• Täydellinen remissio (CR) Luuydin: ≤5 % myeloblasteja, joissa kaikki solulinjat kypsyvät normaalisti. Pysyvä dysplasia on huomautuksia Perifeerinen veri: Hgb ≥ 11g/dl, Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l, Neutrofiilit ≥ 109/l, Blast 1. 0 %
• Osittainen remissio (PR)

Kaikki CR-kriteerit, jos ne ovat poikkeavia ennen hoitoa, paitsi:

Luuydinblastit vähenivät ≥50 % esikäsittelyyn verrattuna, mutta silti >5 % Sellulaarisuus ja morfologia eivät ole tärkeitä

• Luuydin CR Luuydin ≤ 5 % myeloblasteja ja vähenee ≥ 50 % esikäsittelyyn verrattuna Perifeerinen veri: jos HI-vaste, ne huomioidaan ytimen CR:n lisäksi
• Stabiili sairaus Ei saavutettu vähintään PR-arvoa, mutta ei merkkejä etenemisestä > 8 viikkoon
• Epäonnistuminen Kuolema hoidon tai taudin etenemisen aikana, jolle on tunnusomaista sytopenioiden paheneminen, luuytimen blastien prosentuaalisen määrän kasvu tai eteneminen edistyneempään MDS FAB -alatyyppiin kuin esihoito.
• Relapsi CR:n tai PR:n jälkeen

Ainakin yksi seuraavista:

• Palaa esikäsittelyn luuytimen räjähdysprosenttiin
• ≥ 50 %:n lasku granulosyyttien tai verihiutaleiden maksimiremissio/vastetasosta

• Hgb-pitoisuuden aleneminen ≥ 1,5 g/dl tai verensiirtoriippuvuus

  • Sytogeneettinen vaste

    1. Kromosomipoikkeavuuden täydellinen katoaminen ilman uusien ilmaantumista
    2. Osittainen Vähintään 50 %:n väheneminen kromosomipoikkeavuudesta
  • Sairauden eteneminen Potilailla, joilla on vähemmän kuin 5 % blasteja: ≥ 50 % blastien lisääntyminen > 5 % blasteihin 5 % 10 % blastit: ≥ 50 % kasvu > 10 % blasteihin 10 % -20 % blasteihin: ≥ 50 % nousu > 20 % blasteja 20 % - 30 % blasteja: ≥50 % nousu > 30 % blasteihin Mikä tahansa seuraavista Vähintään 50 %:n vähennys maksimiremissiosta/vasteesta granulosyyteissä tai verihiutaleissa Hgb:n lasku ≥ 2g/dl verensiirtoriippuvuus

Eloonjääminen

Päätepisteet:

Kaiken kaikkiaan: kuolema mistä tahansa syystä Tapahtumavapaa: epäonnistuminen tai kuolema mistä tahansa syystä PFS: taudin eteneminen tai kuoleman muoto MDS DFS: aika uusiutumiseen Syykohtainen kuolema: MDS:ään liittyvä kuolema

Hematologisen paranemisen vastekriteerit (HI)

• Erytroidivaste (HI-E) (esihoito, <11 g/dl) Hgb-lisäys ≥1,5 g/dl Punasolujen verensiirron yksikköjen määrä vähenee absoluuttisella määrällä vähintään 4 punasolusiirtoa/8 viikkoa verrattuna hoitoa edeltävään verensiirtoon viimeisen 8 viikon aikana. Vain punasolusiirrot, jotka on annettu esikäsittelynä Hgb:lle ≤ 9,0 g/dl, otetaan huomioon punasolujen siirtovasteen arvioinnissa
• Trombosyyttivaste (HI-P) (esihoito, <100 x 109/l) Absoluuttinen lisäys ≥ 30 x 109/l potilailla, joiden verihiutaleiden määrä alkaa >20 x 109/l Nousu arvosta < 20 x 109/l arvoon >20 x 109 /l ja vähintään 100 %
• Neutrofiilivaste (HI-N) (esikäsittely, <1,0 x 109/l) Vähintään 100 % lisäys ja absoluuttinen lisäys > 0,5 x 109/l

• Eteneminen tai uusiutuminen HI:n jälkeen

  1. Ainakin yksi seuraavista:
  2. Vähintään 50 %:n lasku granulosyyttien tai verihiutaleiden maksimivastetasosta
  3. Hgb:n lasku ≥ 1,5 g/dl verensiirtoriippuvuudella

Elämänlaatu (QoL) Elämänlaatua arvioidaan FACT-An-pisteillä ennen hoitoa ja kuukausittain tutkimuksen aikana, kunkin hoitojakson lopussa. FACT-An-kyselyn suorittaa avohoitohaastatteluina yksi koulutettu sairaanhoitaja. QoL-akku FACT-An-kyselylomakkeen mukaan koostuu kohdista, jotka sisältävät fyysisiä, toiminnallisia, emotionaalisia, sosiaalisia henkisiä oireita.

Potilaan arviointi

• Fyysinen tarkastus (tulon yhteydessä ja kuukausittain).
• Perifeerinen verenkuva ja erotus (tulon yhteydessä ja kahden viikon välein).
• Luuydinbiopsia (tulovaiheessa; 4. kurssin lopussa; opintojen lopussa - 8. kurssi).
• Luuytimen aspiraatio (tulovaiheessa; 4. kurssin lopussa; opintojen lopussa - 8. kurssi).
• Sytogenetiikka (tulovaiheessa; 4. kurssin lopussa; opintojakson lopussa -8. kurssi).
• Veren biokemiallinen profiili (tulon yhteydessä ja joka kuukausi).
• HBV, HCV, HIV (tulohetkellä).
• Geeniprofiili (tulovaiheessa; 4. kurssin lopussa; opintojen lopussa - 8. kurssi).
• Sytokiinit, Onc.M, IL6, IL11 (tulovaiheessa; 4. kurssin lopussa; tutkimuksen lopussa - 8. kurssi).
• FACT-an (sisääntulon yhteydessä; jokaisen kurssin lopussa).