5-Azacitidin bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit niedrigem Risiko (MDSAZA0706)

5-Azacitidin (5-AZA) ist das vielversprechendste Medikament zur Behandlung von MDS. Bei subkutaner Verabreichung in einer Dosis von 75 mg/m2/Tag über 7 Tage alle 28 Tage (jeden Monat) führt 5-Aza zu hohen Raten von Trilineage-Antworten, verringert das Risiko einer Progression zu AML bei Hochrisiko-MDS und verbessert die Lebensqualität . Die Verwendung von 5-Aza in den früheren Phasen von MDS könnte den proliferativen Vorteil des MDS-Klons verringern und das erneute Wachstum der normalen Hämatopoese begünstigen. Andere Dosen oder Zeitpläne könnten die Wirksamkeit verbessern. Genexpressionsprofilstudien bei MDS-Patienten, die gegenüber 5-AZA empfindlich oder resistent sind, fehlen, und die Daten aus diesen Studien könnten nützlich sein, um die Mechanismen von 5-Azacitidin aufzuklären und die Therapie zu optimieren.

Ziele der Studie

Primär:

• Bewertung der Wirksamkeit (hämatologisches Ansprechen) und Toxizität des 5-Aza-Behandlungsplans von fünf Tagen im Monat bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (IPSS 0-INT1)

Sekundär:

• Bewertung der Lebensqualität durch den FACT-An-Fragebogen
• Bewertung der Zeit bis zum Fortschreiten von MDS;
• Bewertung des Genexpressionsprofils von MDS-Patienten, die gegenüber 5-AZA empfindlich oder resistent sind;
• Bewertung der Oncostatin-M-, Interleukin-6- und Interleukin-11-Spiegel bei den Respondern und Non-Respondern.

Azacitidin wird in einer Dosis von 75 mg/m² subkutan täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 28 Tage (jeden Monat) für insgesamt 8 Zyklen verabreicht. 5-Aza-Dosierungen werden wie folgt angepasst:

Patientenversorgung und andere Medikamente

• Erythrozyten werden transfundiert, um einen Hb-Spiegel > 90 g/l aufrechtzuerhalten, oder wann immer dies angezeigt ist.
• Thrombozyten werden transfundiert, wenn die Thrombozytenzahl < 20 x 109/l beträgt oder wann immer dies angezeigt ist.
• EPO ist während der Probezeit nicht erlaubt (8 Monate = 8 Zyklen 5-AZA-Therapie)
• Granulozyten- oder Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF oder GM-CSF) sind bei schwerer Neutropenie und/oder systemischer Infektion erlaubt.
• Antibiotika und Antimykotika per os werden zur Prophylaxe gegeben, wenn Neutrophile < 0,5 x 109 /L.
• Antibiotika werden i.v. bei Fieber (> 38°C für > 24 h) oder wenn angezeigt.
• Antimykotika werden i.v. bei Fieber, das länger als 5 Tage anhält Antibiotika i.v. oder wann immer angegeben.
• Andere experimentelle Medikamente oder Wirkstoffe sind nicht erlaubt.
• Wenn ein anderes experimentelles Medikament oder Mittel verabreicht wird, muss der Patient die Behandlung mit 5-AZA abbrechen und die Studie verlassen.

Definition von Antwort

Das Ansprechen auf die Behandlung wird gemäß den Kriterien der IWG 2006 bewertet, wie von Cheson et al.(28) (Anhang F) berichtet.

Reaktionskriterien für die Veränderung des natürlichen Verlaufs von MDS:

• Vollständige Remission (CR) Knochenmark: ≤5 % Myeloblasten mit normaler Reifung aller Zelllinien Peripheres Blut: Hgb ≥ 11 g/dl, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Neutrophile ≥ 1,0 x 109/l, Blasten 0%
• Partielle Remission (PR)

Alle CR-Kriterien vor der Behandlung auffällig, außer:

Knochenmarkblasten verringerten sich um ≥50 % gegenüber der Vorbehandlung, aber immer noch >5 %. Zellularität und Morphologie nicht relevant

• Mark CR Knochenmark ≤ 5 % Myeloblasten und Abnahme um ≥ 50 % gegenüber der Vorbehandlung Peripheres Blut: Wenn HI anspricht, werden sie zusätzlich zur Mark CR notiert
• Stabile Krankheit Nichterreichen von mindestens PR, aber kein Anzeichen einer Progression für > 8 Wochen
• Versagen Tod während der Behandlung oder Krankheitsprogression, gekennzeichnet durch Verschlechterung der Zytopenien, Zunahme des Prozentsatzes an Knochenmarkblasten oder Progression zu einem fortgeschritteneren MDS-FAB-Subtyp als vor der Behandlung.
• Rückfall nach CR oder PR

Mindestens eines der folgenden:

• Zurück zum Prozentsatz der Knochenmarksblasten vor der Behandlung
• Abnahme von ≥ 50 % vom maximalen Remissions-/Ansprechniveau in Granulozyten oder Blutplättchen

• Reduktion der Hgb-Konzentration um ≥ 1,5 g/dl oder Transfusionsabhängigkeit

  • Zytogenetische Reaktion

    1. Vollständiges Verschwinden der Chromosomenanomalie ohne Auftreten neuer
    2. Teilweise Mindestens 50 % Reduktion der Chromosomenanomalie
  • Krankheitsprogression Bei Patienten mit weniger als 5 % Blasten: ≥ 50 % Zunahme der Blasten auf > 5 % Blasten 5 % – 10 % Blasten: ≥ 50 % Zunahme auf > 10 % Blasten 10 % – 20 % Blasten: ≥ 50 % Zunahme auf > 20 % Blasten 20 % - 30 % Blasten: ≥ 50 % Anstieg auf > 30 % Blasten Eines der folgenden Mindestens 50 % Abnahme der maximalen Remission/Reaktion in Granulozyten oder Thrombozyten Verringerung des Hgb um ≥ 2 g/dl Transfusionsabhängigkeit

Überleben

Endpunkte:

Insgesamt: Tod aus jeglicher Ursache Ereignisfrei: Versagen oder Tod aus jeglicher Ursache PFS: Krankheitsprogression oder Todesform MDS DFS: Zeit bis zum Rückfall Ursachenspezifischer Tod: Tod im Zusammenhang mit MDS

Ansprechkriterien für hämatologische Besserung (HI)

• Erythroide Reaktion (HI-E) (Vorbehandlung, < 11 g/dl) Hgb-Anstieg um ≥ 1,5 g/dl Relevante Verringerung der Erythrozyten-Transfusionseinheiten um eine absolute Anzahl von mindestens 4 Erythrozyten-Transfusionen/8 Wochen im Vergleich zur Transfusionszahl vor der Behandlung in den letzten 8 wochen. Nur Erythrozyten-Transfusionen, die für einen Hgb-Wert von ≤ 9,0 g/dl vor der Behandlung gegeben wurden, zählen bei der Beurteilung des Ansprechens auf Erythrozyten-Transfusionen
• Ansprechen der Thrombozyten (HI-P) (Vorbehandlung, < 100 x 109/l) Absoluter Anstieg von ≥ 30 x 109/l bei Patienten, die mit > 20 x 109/l Thrombozyten beginnen. Anstieg von < 20 x 109/l auf > 20 x 109 /l und um mindestens 100%
• Neutrophilen-Reaktion (HI-N) (Vorbehandlung, < 1,0 x 109/l) Anstieg um mindestens 100 % und ein absoluter Anstieg > 0,5 x 109/l

• Progression oder Rückfall nach HI

  1. Mindestens eines der folgenden:
  2. Mindestens 50 % Abnahme der maximalen Ansprechwerte in Granulozyten oder Blutplättchen
  3. Reduktion des Hgb um ≥ 1,5 g/dl Transfusionsabhängigkeit

Lebensqualität (QoL) Die QoL wird anhand des FACT-An-Scores vor der Behandlung und monatlich während der Studie am Ende jedes Behandlungszyklus bewertet. Der FACT-An-Fragebogen wird in Form von ambulanten Interviews von einer ausgebildeten Krankenschwester durchgeführt. Die QoL-Batterie besteht gemäß dem FACT-An-Fragebogen aus Elementen, die körperliche, funktionelle, emotionale und soziale, spirituelle Symptome umfassen

Patientenbewertung

• Körperliche Untersuchung (bei Eintritt und jeden Monat).
• Peripheres Blutbild und Differential (bei Eintritt und alle zwei Wochen).
• Knochenmarkbiopsie (bei Eintritt; am Ende des 4. Kurses; am Ende des Studiums-8. Kurses).
• Knochenmarkpunktion (bei Eintritt; am Ende des 4. Kurses; am Ende des Studiums – 8. Kurs).
• Zytogenetik (bei Eintritt; am Ende des 4. Kurses; am Ende des Studiums - 8. Kurs).
• Blutbiochemieprofil (bei Eintritt und jeden Monat).
• HBV, HCV, HIV (bei der Einreise).
• Genprofil (bei Eintritt; am Ende des 4. Kurses; am Ende des Studiums – 8. Kurs).
• Cytokines, Onc.M, IL6, IL11 (bei Eintritt; am Ende des 4. Kurses; am Ende des Studiums-8. Kurs).
• FACT-an (bei der Einreise; am Ende jedes Kurses).