5-Azacitidina em síndromes mielodisplásicas (SMDs) de baixo risco (MDSAZA0706)

A 5-Azacitidina(5-AZA) é a droga mais promissora para o tratamento de SMDs. Quando administrado na dose de 75mg/m2/dia por via subcutânea por 7 dias, a cada 28 dias (todos os meses), o 5-Aza produz altas taxas de respostas de trilinhagem, reduz o risco de progressão para LMA em SMD de alto risco e melhora a qualidade de vida . O uso de 5-Aza nas fases iniciais da MDS poderia reduzir a vantagem proliferativa do clone MDS e favorecer o crescimento da hematopoiese normal. Outras doses ou esquemas podem melhorar sua eficácia. Faltam estudos de perfil de expressão gênica em pacientes com SMD sensíveis ou resistentes ao 5-AZA e os dados provenientes desses estudos podem ser úteis para esclarecer os mecanismos da 5-azacitidina e otimizar a terapia.

Objetivos do estudo

Primário:

• Avaliar a eficácia (resposta hematológica) e a toxicidade do esquema de tratamento mensal de cinco dias com 5-Aza em pacientes com SMD de baixo risco (IPSS 0-INT1)

Secundário:

• Avaliar a QV pelo questionário FACT-An
• Avaliar o tempo de progressão da SMD;
• Avaliar o perfil de expressão gênica de pacientes com SMD sensíveis ou resistentes ao 5-AZA;
• Avaliar os níveis de oncostatina M, interleucina-6 e interleucina-11 nos respondedores e não respondedores.

A azacitidina será administrada na dose de 75 mg/m2 por via subcutânea diariamente por 5 dias consecutivos a cada 28 dias (todos os meses) em um total de 8 ciclos. As dosagens de 5-Aza serão ajustadas da seguinte forma:

Cuidados com os pacientes e outros medicamentos

• As hemácias são transfundidas para manter um nível de Hb > 90 g/L, ou sempre que indicado.
• As plaquetas são transfundidas se a contagem de plaquetas for < 20 x 109/L, ou sempre que indicado.
• EPO não é permitido durante o período experimental (8 meses = 8 ciclos de terapia com 5-AZA)
• O fator estimulador de colônias de granulócitos ou monócitos de granulócitos (G-CSF ou GM-CSF) é permitido em caso de neutropenia grave e/ou infecção sistêmica.
• Antibióticos e antifúngicos per os são administrados na profilaxia se neutrófilos <0,5 x 109 /L.
• Os antibióticos são administrados i.v. em caso de febre (> 38°C por > 24 h) ou sempre que indicado.
• Os antifúngicos são administrados i.v. em caso de febre persistente por mais de 5 dias de antibióticos i.v. ou sempre que indicado.
• Outras drogas ou agentes experimentais não são permitidos.
• Se outra droga ou agente experimental for administrado, o paciente deve descontinuar o tratamento com 5-AZA e sair do estudo.

Definição de Resposta

A resposta ao tratamento será avaliada de acordo com os critérios do IWG 2006, conforme relatado por Cheson et al.(28) (Apêndice F)

Critérios de resposta para alterar a história natural da SMD:

• Remissão completa (CR) Medula óssea: ≤5% mieloblastos com maturação normal de todas as linhagens celulares Displasia persistente será observada Sangue periférico: Hgb ≥ 11g/dl, Plaquetas ≥ 100 x 109/l, Neutrófilos ≥ 1,0 x 109/l, Blasts 0%
• Remissão parcial (PR)

Todos os critérios de RC se anormais antes do tratamento, exceto:

Os blastos da medula óssea diminuíram ≥50% em relação ao pré-tratamento, mas ainda >5% Celularidade e morfologia não relevantes

• CR da medula Medula óssea ≤ 5% de mieloblastos e diminuição ≥ 50% em relação ao pré-tratamento Sangue periférico: se resposta HI, eles serão observados além do CR da medula
• Doença estável Falha em atingir pelo menos RP, mas sem evidência de progressão por > 8 semanas
• Falha Morte durante o tratamento ou progressão da doença caracterizada por piora das citopenias, aumento na porcentagem de blastos da medula óssea ou progressão para um subtipo MDS FAB mais avançado do que o pré-tratamento.
• Recaída após CR ou PR

Pelo menos um dos seguintes:

• Retornar à porcentagem de explosão da medula óssea pré-tratamento
• Diminuição de ≥ 50% dos níveis máximos de remissão/resposta em granulócitos ou plaquetas

• Redução na concentração de Hgb em ≥ 1,5 g/dl ou dependência de transfusão

  • Resposta citogenética

    1. Desaparecimento completo da anormalidade cromossômica sem aparecimento de novos
    2. Parcial Pelo menos 50% de redução da anormalidade cromossômica
  • Progressão da doença Para pacientes com menos de 5% de blastos: ≥50% de aumento de blastos para > 5% de blastos 5%-10% de blastos: ≥50% de aumento para >10% de blastos 10%-20% de blastos: ≥ 50% de aumento para > 20% de blastos 20%-30% de blastos: ≥50% de aumento para >30% de blastos Qualquer um dos seguintes Diminuição de pelo menos 50% da remissão/resposta máxima em granulócitos ou plaquetas Redução na Hgb em ≥ 2g/dl Dependência de transfusão

Sobrevivência

Pontos finais:

Geral: morte por qualquer causa Sem evento: falha ou morte por qualquer causa PFS: progressão da doença ou forma de morte SMD DFS: tempo para recaída Morte por causa específica: morte relacionada a SMD

Critérios de resposta para melhora hematológica (HI)

• Resposta eritróide (HI-E) (pré-tratamento, <11 g/dl) Aumento de Hgb em ≥1,5 g/dl Redução relevante em unidades de transfusão de hemácias em um número absoluto de pelo menos 4 transfusões de hemácias/8 semanas em comparação com o número de transfusões pré-tratamento nas 8 semanas anteriores. Apenas as transfusões de hemácias dadas para uma Hgb de ≤ 9,0 g/dl antes do tratamento contarão na avaliação da resposta à transfusão de hemácias
• Resposta plaquetária (HI-P)(pré-tratamento, <100 x 109/l) Aumento absoluto de ≥ 30 x 109/l para pacientes começando com >20 x 109/l plaquetas Aumento de < 20 x 109/l para >20 x 109 /l e em pelo menos 100%
• Resposta neutrofílica (HI-N) (pré-tratamento, <1,0 x 109/l) Pelo menos 100% de aumento e um aumento absoluto > 0,5 x 109/l

• Progressão ou recaída após HI

  1. Pelo menos um dos seguintes:
  2. Redução de pelo menos 50% dos níveis máximos de resposta em granulócitos ou plaquetas
  3. Redução na Hgb em ≥ 1,5 g/dl Dependência de transfusão

Qualidade de Vida (QoL) A QoL será avaliada pelo escore FACT-An antes do tratamento e mensalmente durante o estudo, ao final de cada ciclo de tratamento. O questionário FACT-An será realizado como entrevistas ambulatoriais por uma enfermeira treinada A bateria QoL, de acordo com o questionário FACT-An, consiste em itens que incluem sintomas físicos, funcionais, emocionais, sociais e espirituais

Avaliação do paciente

• Exame físico (à entrada e todos os meses).
• Hemograma periférico e diferencial (na entrada e a cada duas semanas).
• Biópsia de medula óssea (na entrada; no final do 4º ciclo; no final do estudo-8º ciclo).
• Aspirado de medula óssea (na entrada; no final do 4º curso; no final do estudo-8º curso).
• Citogenética (no início; no final do 4º curso; no final do estudo -8º curso).
• Perfil bioquímico do sangue (à entrada e todos os meses).
• HBV, HCV, HIV (na entrada).
• Gene Profile (na entrada; no final do 4º curso; no final do estudo-8º curso).
• Citocinas, Onc.M, IL6, IL11 (na entrada; no final do 4º curso; no final do estudo-8º curso).
• FACT-an (na entrada; no final de cada curso).