5-azacitidin i lavrisiko-myelodysplastiske syndromer (MDS'er) (MDSAZA0706)

5-Azacitidin(5-AZA) er det mest lovende lægemiddel til behandling af MDS'er. Når det administreres i en dosis på 75 mg/m2/dag subkutant i 7 dage, hver 28. dag (hver måned), producerer 5-Aza høje rater af trilineage-responser, reducerer risikoen for progression til AML i højrisiko MDS og forbedrer QoL . Anvendelsen af ​​5-Aza i de tidligere faser af MDS kunne reducere den proliferative fordel ved MDS-klon og fremme genvæksten af ​​normal hæmatopoiesis. Andre doser eller skemaer kan forbedre dets effektivitet. Genekspressionsprofilundersøgelser hos MDS-patienter, som er følsomme eller resistente over for 5-AZA, mangler, og data fra disse undersøgelser kan være nyttige til at klarlægge mekanismerne for 5-azacitidin og optimere behandlingen.

Undersøgelsens mål

Primær:

• At evaluere effektiviteten (hæmatologisk respons) og toksiciteten af ​​5-Aza fem dages månedlig behandlingsplan hos patienter med lavrisiko MDS (IPSS 0-INT1)

Sekundær:

• At evaluere QoL ved FACT-An spørgeskemaet
• At evaluere tiden til progression af MDS;
• At evaluere genekspressionsprofilen for MDS-patienter, der er følsomme eller resistente over for 5-AZA;
• At evaluere oncostatin M, interleukin-6 og interleukin-11 niveauer hos respondere og non-respondere.

Azacitidin vil blive givet i en dosis på 75 mg/kvm subkutant dagligt i 5 på hinanden følgende dage hver 28. dag (hver måned) i i alt 8 kure. 5-Aza-doseringer vil blive justeret som følger:

Patientomsorg og anden medicin

• RBC transfunderes for at opretholde et Hb-niveau > 90 g/L, eller når det er indiceret.
• Blodplader transfunderes, hvis trombocyttallet er < 20 x 109/L, eller når det er indiceret.
• EPO er ikke tilladt i prøvetiden (8 måneder = 8 forløb med 5-AZA-terapi)
• Granulocyt- eller granulocyt-monocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF eller GM-CSF) er tilladt i tilfælde af alvorlig neutropeni og/eller systemisk infektion.
• Antibiotika og svampedræbende midler per os gives i profylakse, hvis neutrofiler <0,5 x 109 /L.
• Antibiotika gives i.v. i tilfælde af feber (> 38°C i > 24 timer) eller når det er indiceret.
• Antisvampemidler gives i.v. ved feber, der varer mere end 5 dage med antibiotika i.v. eller når det er angivet.
• Andre eksperimentelle lægemidler eller midler er ikke tilladt.
• Hvis et andet eksperimentelt lægemiddel eller et andet forsøgsmiddel vil blive administreret, skal patienten afbryde behandlingen med 5-AZA og forlade studiet.

Definition af svar

Responsen på behandlingen vil blive vurderet i henhold til IWG 2006 kriterier, som rapporteret af Cheson et al.(28) (Bilag F)

Responskriterier for at ændre MDS's naturhistorie:

• Komplet remission (CR) Knoglemarv: ≤5% myeloblaster med normal modning af alle cellelinjer Vedvarende dysplasi vil være noter Perifert blod: Hgb ≥ 11g/dl, Blodplader ≥ 100 x 109/l, Neutrofiler ≥ 09/0 x, Blast ≥ 09/0 x, Blast 0 %
• Delvis remission (PR)

Alle CR-kriterier, hvis unormale før behandling, undtagen:

Knoglemarvsblaster faldt med ≥50 % i forhold til forbehandling, men stadig >5 % Cellularitet og morfologi er ikke relevant

• Marrow CR Knoglemarv ≤ 5 % myeloblaster og falder med ≥ 50 % i forhold til førbehandling Perifert blod: hvis HI-respons, vil de blive noteret ud over marv CR
• Stabil sygdom Manglende opnåelse af mindst PR, men ingen tegn på progression i >8 uger
• Svigt Død under behandling eller sygdomsprogression karakteriseret ved forværring af cytopenier, stigning i procentdelen af ​​knoglemarvsblaster eller progression til en mere avanceret MDS FAB-subtype end forbehandling.
• Tilbagefald efter CR eller PR

Mindst én af følgende:

• Vend tilbage til forbehandlingens knoglemarvsblastprocent
• Reduktion på ≥ 50 % fra maksimale remissions-/responsniveauer i granulocytter eller blodplader

• Reduktion i Hgb-koncentration med ≥ 1,5 g/dl eller transfusionsafhængighed

  • Cytogenetisk respons

    1. Fuldstændig forsvinden af ​​den kromosomale abnormitet uden fremkomst af nye
    2. Delvis Mindst 50 % reduktion af den kromosomale abnormitet
  • Sygdomsprogression For patienter med mindre end 5 % blaster: ≥50 % stigning i blaster til > 5 % blaster 5 %-10 % blaster: ≥50 % stigning til >10 % blaster 10 %-20 % blaster: ≥ 50 % stigning til > 20 % blaster 20 %-30 % blaster: ≥50 % stigning til >30 % blaster Enhver af følgende Mindst 50 % reduktion fra maksimal remission/respons i granulocytter eller blodplader Reduktion i Hgb med ≥ 2g/dl Transfusionsafhængighed

Overlevelse

Slutpunkter:

Samlet: død af enhver årsag Begivenhed fri: fejl eller død af enhver årsag PFS: sygdomsprogression eller dødsform MDS DFS: tid til tilbagefald Årsagsspecifik død: død relateret til MDS

Responskriterier for hæmatologisk forbedring (HI)

• Erythroidrespons (HI-E) (forbehandling, <11 g/dl) Hgb-stigning med ≥1,5 g/dl Relevant reduktion på enheder af RBC-transfusion med et absolut antal på mindst 4 RBC-transfusioner/8 uger sammenlignet med transfusionstallet før behandling i de foregående 8 uger. Kun RBC-transfusioner givet for et Hgb på ≤ 9,0 g/dl forbehandling vil tælle med i RBC-transfusionsresponsevalueringen
• Blodpladerespons (HI-P) (forbehandling, <100 x 109/l) Absolut stigning på ≥ 30 x 109/l for patienter, der starter med >20 x 109/l blodplader. Stigning fra < 20 x 109/l til >20 x 109 /l og med mindst 100 %
• Neutrofil respons (HI-N) (forbehandling, <1,0 x 109/l) Mindst 100 % stigning og en absolut stigning > 0,5 x 109/l

• Progression eller tilbagefald efter HI

  1. Mindst én af følgende:
  2. Mindst 50 % fald fra maksimale responsniveauer i granulocytter eller blodplader
  3. Reduktion i Hgb med ≥ 1,5 g/dl Transfusionsafhængighed

Livskvalitet (QoL) QoL vil blive vurderet ved FACT-An-score før behandling og månedligt under undersøgelsen, ved afslutningen af ​​hver behandlingscyklus. FACT-An spørgeskemaet vil blive udført som ambulante samtaler af en uddannet sygeplejerske. QoL-batteriet, ifølge FACT-An spørgeskemaet, består af elementer, herunder fysiske, funktionelle, følelsesmæssige, sociale spirituelle symptomer

Patientevaluering

• Fysisk undersøgelse (ved indrejse og hver måned).
• Perifert blodtal og differential (ved indgang og hver anden uge).
• Knoglemarvsbiopsi (ved indgang; i slutningen af ​​4. kursus; ved afslutning af studie-8. kursus).
• Knoglemarvsaspiration (ved indgangen; ved afslutningen af ​​4. kursus; ved afslutningen af ​​studiet-8. kursus).
• Cytogenetik (ved optagelse; ved afslutning af 4. kursus; ved studieafslutning -8. kursus).
• Blodbiokemiprofil (ved indrejse og hver måned).
• HBV, HCV, HIV (ved indrejse).
• Genprofil (ved indgang; i slutningen af ​​4. kursus; ved afslutning af studie-8. kursus).
• Cytokines, Onc.M, IL6, IL11 (ved indgang; i slutningen af ​​4. kursus; ved afslutning af studie-8. kursus).
• FAKTA-an (ved indgang; i slutningen af ​​hvert kursus).