5-阿扎胞苷治疗低危骨髓增生异常综合征 (MDS) (MDSAZA0706)

5-阿扎胞苷(5-AZA)是治疗MDS最有前途的药物。 当以 75mg/m2/天的剂量皮下注射 7 天，每 28 天（每月）一次时，5-Aza 产生高三系反应率，降低高危 MDS 进展为 AML 的风险并改善 QoL . 在MDS的早期阶段使用5-Aza可以降低MDS克隆的增殖优势，有利于正常造血的再生。 其他剂量或时间表可以提高其疗效。 缺乏对 5-AZA 敏感或耐药的 MDS 患者的基因表达谱研究，来自这些研究的数据可能有助于阐明 5-阿扎胞苷的机制和优化治疗。

研究目标

基本的：

• 评估 5-Aza 每月五天治疗方案对低危 MDS 患者的疗效（血液学反应）和毒性（IPSS 0-INT1）

中学：

• 通过 FACT-An 问卷评估 QoL
• 评估 MDS 进展的时间；
• 评估对5-AZA敏感或耐药的MDS患者的基因表达谱；
• 评估反应者和非反应者的制瘤素 M、白细胞介素 6 和白细胞介素 11 水平。

阿扎胞苷将以 75 毫克/平方米的剂量每天皮下注射，连续 5 天每 28 天（每月）一次，共 8 个疗程。 5-Aza剂量调整如下：

患者护理和其他药物

• 输注 RBC 以维持 Hb 水平 > 90 g/L，或在有指征时。
• 如果血小板计数 < 20 x 109/L 或有指征，则输血小板。
• 试用期间不允许使用 EPO（8 个月 = 8 个疗程的 5-AZA 治疗）
• 在严重的中性粒细胞减少症和/或全身感染的情况下，允许使用粒细胞或粒细胞-单核细胞集落刺激因子（G-CSF 或 GM-CSF）。
• 如果中性粒细胞 <0.5 x 109 /L，则口服抗生素和抗真菌药进行预防。
• 静脉注射抗生素。在发烧的情况下（> 38°C 持续 > 24 小时）或任何需要的时候。
• 静脉注射抗真菌药。如果发烧持续超过 5 天，则静脉注射抗生素。或任何时候指示。
• 不允许使用其他实验性药物或制剂。
• 如果将给予另一种实验性药物或药剂，则患者必须停止使用 5-AZA 进行治疗，并停止研究。

反应的定义

治疗反应将根据 IWG 2006 标准进行评估，如 Cheson 等人 (28) 所报告（附录 F）

改变 MDS 自然史的反应标准：

• 完全缓解 (CR) 骨髓：≤5% 成髓细胞，所有细胞系正常成熟 将注意到持续性发育异常 外周血：Hgb ≥ 11g/dl，血小板 ≥ 100 x 109/l，中性粒细胞 ≥ 1.0 x 109/l，原始细胞0%
• 部分缓解 (PR)

如果治疗前异常，则所有 CR 标准除外：

与预处理相比，骨髓母细胞减少了 ≥ 50%，但仍 >5% 细胞结构和形态不相关

• 骨髓 CR 骨髓 ≤ 5% 成髓细胞，并且比治疗前减少 ≥ 50% 外周血：如果 HI 反应，除了骨髓 CR 外，还会被注意到
• 病情稳定 未能达到至少 PR，但没有进展证据超过 8 周
• 失败 治疗期间死亡或疾病进展的特征是血细胞减少恶化、骨髓母细胞百分比增加或进展为比治疗前更晚期的 MDS FAB 亚型。
• CR 或 PR 后复发

至少满足以下一项：

• 恢复到治疗前的骨髓母细胞百分比
• 粒细胞或血小板的最大缓解/反应水平下降 ≥ 50%

• Hgb 浓度降低 ≥ 1.5 g/dl 或输血依赖

  • 细胞遗传学反应

    1. 染色体异常完全消失，没有新的出现
    2. 部分染色体异常减少至少 50%
  • 疾病进展 对于低于 5% 原始细胞的患者：原始细胞增加 ≥50% 至 > 5% 原始细胞 5%-10%：原始细胞增加 ≥50% 至 >10% 原始细胞 10%-20%：原始细胞增加 ≥ 50% 至> 20% 原始细胞 20%-30% 原始细胞：≥50% 增加到 >30% 原始细胞 以下任何一项 粒细胞或血小板的最大缓解/反应至少减少 50% Hgb 减少 ≥ 2g/dl 输血依赖

生存

端点：

总体：全因死亡 无事件：失败或全因死亡 PFS：疾病进展或死亡形式 MDS DFS：复发时间 特定原因死亡：与 MDS 相关的死亡

血液学改善 (HI) 的反应标准

• 红细胞反应 (HI-E)（治疗前，<11 g/dl） Hgb 增加 ≥1.5 g/dl 与治疗前输注次数相比，RBC 输注单位的相关减少至少 4 次 RBC 输注/8 周的绝对次数在过去的 8 周内。 只有治疗前 Hgb ≤ 9.0 g/dl 的 RBC 输注才会计入 RBC 输注反应评估
• 血小板反应 (HI-P)（治疗前，<100 x 109/l） 对于开始时血小板 >20 x 109/l 的患者，绝对增加 ≥ 30 x 109/l 从 < 20 x 109/l 增加到 >20 x 109 /l 并且至少增加 100%
• 中性粒细胞反应 (HI-N)（治疗前，<1.0 x 109/l）至少增加 100%，绝对增加 > 0.5 x 109/l

• HI 后进展或复发

  1. 至少满足以下一项：
  2. 粒细胞或血小板的最大反应水平至少降低 50%
  3. Hgb 减少 ≥ 1.5 g/dl 输血依赖

生活质量 (QoL) QoL 将在治疗前和研究期间每月在每个治疗周期结束时通过 FACT-An 评分进行评估。 FACT-An 问卷将由一名受过培训的护士作为门诊访谈进行 QoL 电池，根据 FACT-An 问卷，包括身体、功能、情感、社会精神症状等项目

患者评估

• 体检（入职时和每月）。
• 外周血细胞计数和分类（入组时和每两周一次）。
• 骨髓活检（入组时；第 4 个疗程结束时；第 8 个疗程结束时）。
• 骨髓抽吸（入学时；第 4 门课程结束时；第 8 门课程学习结束时）。
• 细胞遗传学（入学时；第 4 门课程结束时；第 -8 门课程学习结束时）。
• 血液生化概况（入职时和每月）。
• HBV、HCV、HIV（入境时）。
• 基因概况（入学时；第 4 门课程结束时；第 8 门课程学习结束时）。
• 细胞因子、Onc.M、IL6、IL11（入学时；第 4 门课程结束时；第 8 门课程学习结束时）。
• FACT-an（入学时；每门课程结束时）。