5-azacytydyna w zespołach mielodysplastycznych niskiego ryzyka (MDS) (MDSAZA0706)

Najbardziej obiecującym lekiem do leczenia MDS jest 5-azacytydyna (5-AZA). Przy podawaniu podskórnie w dawce 75 mg/m2/dobę przez 7 dni, co 28 dni (co miesiąc), 5-Aza powoduje wysoki odsetek odpowiedzi trójliniowych, zmniejsza ryzyko progresji do AML w MDS wysokiego ryzyka i poprawia jakość życia . Zastosowanie 5-Aza we wcześniejszych fazach MDS może zmniejszyć przewagę proliferacyjną klonu MDS i sprzyjać ponownemu wzrostowi prawidłowej hematopoezy. Inne dawki lub schematy mogą poprawić jego skuteczność. Brakuje badań profilu ekspresji genów u pacjentów z MDS wrażliwych lub opornych na 5-AZA, a dane pochodzące z tych badań mogłyby być przydatne do wyjaśnienia mechanizmów działania 5-azacytydyny i optymalizacji terapii.

Cele badania

Podstawowy:

• Ocena skuteczności (odpowiedzi hematologicznej) i toksyczności 5-dniowego miesięcznego schematu leczenia 5-Aza u pacjentów z MDS niskiego ryzyka (IPSS 0-INT1)

Wtórny:

• Ocena QoL za pomocą kwestionariusza FACT-An
• Aby ocenić czas do progresji MDS;
• Ocena profilu ekspresji genów pacjentów z MDS wrażliwych lub opornych na 5-AZA;
• Ocena poziomu onkostatyny M, interleukiny-6 i interleukiny-11 u osób reagujących i niereagujących.

Azacytydyna będzie podawana podskórnie w dawce 75 mg/m2 dziennie przez 5 kolejnych dni co 28 dni (co miesiąc), łącznie przez 8 kursów. Dawki 5-Aza zostaną dostosowane w następujący sposób:

Opieka nad pacjentami i inne leki

• Krwinki krwi są przetaczane w celu utrzymania poziomu Hb > 90 g/l lub gdy jest to wskazane.
• Płytki krwi są przetaczane, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 20 x 109/l lub gdy jest to wskazane.
• EPO nie jest dozwolone w okresie próbnym (8 miesięcy = 8 kursów terapii 5-AZA)
• Granulocyty lub czynnik wzrostu kolonii granulocytów i monocytów (G-CSF lub GM-CSF) są dozwolone w przypadku ciężkiej neutropenii i/lub infekcji ogólnoustrojowej.
• Antybiotyki i leki przeciwgrzybicze per os podaje się profilaktycznie, jeśli neutrofile <0,5 x 109 /L.
• Antybiotyki podaje się dożylnie. w przypadku gorączki (> 38°C przez > 24 h) lub we wszystkich wskazaniach.
• Leki przeciwgrzybicze podaje się dożylnie. w przypadku gorączki utrzymującej się dłużej niż 5 dni antybiotyki i.v. lub gdy jest to wskazane.
• Inne eksperymentalne leki lub środki są niedozwolone.
• Jeśli zostanie podany inny eksperymentalny lek lub środek, pacjent musi przerwać leczenie 5-AZA i rezygnuje z badania.

Definicja odpowiedzi

Odpowiedź na leczenie zostanie oceniona zgodnie z kryteriami IWG 2006, jak opisali Cheson i wsp.(28) (Załącznik F)

Kryteria odpowiedzi na zmianę historii naturalnej MDS:

• Całkowita remisja (CR) Szpik kostny: ≤5% mieloblastów z prawidłowym dojrzewaniem wszystkich linii komórkowych Stwierdzona zostanie przetrwała dysplazja Krew obwodowa: Hgb ≥ 11 g/dl, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, neutrofile ≥ 1,0 x 109/l, blasty 0%
• Częściowa remisja (PR)

Wszystkie kryteria CR, jeśli są nieprawidłowe przed leczeniem, z wyjątkiem:

Liczba blastów w szpiku kostnym zmniejszyła się o ≥50% w porównaniu z leczeniem wstępnym, ale nadal >5% Komórkowość i morfologia nieistotne

• CR szpiku Szpik kostny ≤ 5% mieloblastów i spadek o ≥ 50% w porównaniu z leczeniem wstępnym Krew obwodowa: jeśli odpowiedź HI zostanie odnotowana oprócz CR szpiku
• Choroba stabilna Nieosiągnięcie co najmniej PR, ale brak oznak progresji przez >8 tygodni
• Niepowodzenie Śmierć podczas leczenia lub progresja choroby charakteryzująca się pogorszeniem cytopenii, wzrostem odsetka blastów w szpiku kostnym lub progresją do bardziej zaawansowanego podtypu MDS FAB niż przed leczeniem.
• Nawrót po CR lub PR

Co najmniej jedno z poniższych:

• Powrót do wartości procentowej blastów w szpiku kostnym sprzed leczenia
• Zmniejszenie o ≥ 50% maksymalnego poziomu remisji/odpowiedzi w granulocytach lub płytkach krwi

• Obniżenie stężenia Hgb o ≥ 1,5 g/dl lub uzależnienie od transfuzji

  • Odpowiedź cytogenetyczna

    1. Całkowite zniknięcie nieprawidłowości chromosomalnych bez pojawienia się nowych
    2. Częściowa Redukcja aberracji chromosomalnych o co najmniej 50%.
  • Progresja choroby U pacjentów z liczbą blastów mniejszą niż 5%: zwiększenie liczby blastów o ≥50% do liczby blastów > 5% 5%-10% blastów: zwiększenie liczby blastów o ≥50% do >10% blastów 10%-20%: zwiększenie liczby blastów o ≥50% do > 20% blastów 20%-30% blastów: ≥50% wzrost do >30% blastów Którekolwiek z poniższych Co najmniej 50% spadek maksymalnej remisji/odpowiedzi w granulocytach lub płytkach krwi Zmniejszenie Hgb o ≥ 2g/dl Uzależnienie od transfuzji

Przetrwanie

Punkty końcowe:

Ogółem: zgon z dowolnej przyczyny Bez zdarzeń: niepowodzenie lub zgon z dowolnej przyczyny PFS: progresja choroby lub zgon z powodu MDS DFS: czas do nawrotu Zgon z określonej przyczyny: zgon związany z MDS

Kryteria odpowiedzi na poprawę hematologiczną (HI)

• Odpowiedź erytroidalna (HI-E) (przed leczeniem, <11 g/dl) Wzrost Hgb o ≥1,5 g/dl Istotne zmniejszenie jednostek transfuzji krwinek czerwonych o bezwzględną liczbę co najmniej 4 transfuzji krwinek czerwonych/8 tygodni w porównaniu z liczbą transfuzji sprzed leczenia w ciągu ostatnich 8 tygodni. Tylko transfuzje krwinek czerwonych podane dla Hgb ≤ 9,0 g/dl przed leczeniem będą liczone w ocenie odpowiedzi na transfuzję krwinek czerwonych
• Odpowiedź płytkowa (HI-P) (przed leczeniem, <100 x 109/l) Bezwzględny wzrost o ≥ 30 x 109/l u pacjentów rozpoczynających z liczbą płytek krwi >20 x 109/l Wzrost z < 20 x 109/l do >20 x 109 /l i co najmniej o 100%
• Odpowiedź neutrofili (HI-N) (przed leczeniem, <1,0 x 109/l) Co najmniej 100% wzrost i bezwzględny wzrost > 0,5 x 109/l

• Progresja lub nawrót po HI

  1. Co najmniej jedno z poniższych:
  2. Co najmniej 50% zmniejszenie maksymalnych poziomów odpowiedzi w granulocytach lub płytkach krwi
  3. Redukcja Hgb o ≥ 1,5 g/dl Uzależnienie od transfuzji

Jakość życia (QoL) QoL będzie oceniana na podstawie wyniku FACT-An przed leczeniem i co miesiąc w trakcie badania, na koniec każdego cyklu leczenia. Kwestionariusz FACT-An zostanie przeprowadzony jako wywiad ambulatoryjny przez jedną przeszkoloną pielęgniarkę. Bateria QoL, zgodnie z kwestionariuszem FACT-An, składa się z elementów obejmujących objawy fizyczne, funkcjonalne, emocjonalne, społeczne i duchowe

Ocena pacjenta

• Badanie fizykalne (przy wejściu i co miesiąc).
• Morfologia i rozmaz krwi obwodowej (przy wejściu i co dwa tygodnie).
• Biopsja szpiku kostnego (przy wejściu; pod koniec 4. kursu; pod koniec studiów-8. kurs).
• Aspirat szpiku kostnego (przy wejściu; pod koniec 4. kursu; pod koniec studiów-8. kurs).
• Cytogenetyka (na wejściu; na koniec IV kursu; na koniec studiów - VIII kurs).
• Profil biochemiczny krwi (przy wejściu i co miesiąc).
• HBV, HCV, HIV (przy wejściu).
• Profil genowy (przy wejściu; na koniec 4. kursu; na koniec studiów-8. kurs).
• Cytokiny, Onc.M, IL6, IL11 (na wejściu; na koniec 4 kursu; na koniec badania-8 kursu).
• FACT-an (przy wejściu; na końcu każdego kursu).