5-azacitidina en síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo (SMD) (MDSAZA0706)

La 5-azacitidina (5-AZA) es el fármaco más prometedor para el tratamiento de los SMD. Cuando se administra a una dosis de 75 mg/m2/día por vía subcutánea durante 7 días, cada 28 días (todos los meses), 5-Aza produce altas tasas de respuestas de tres linajes, reduce el riesgo de progresión a LMA en SMD de alto riesgo y mejora la calidad de vida . El uso de 5-Aza en las primeras fases de MDS podría reducir la ventaja proliferativa del clon de MDS y favorecer el nuevo crecimiento de la hematopoyesis normal. Otras dosis o esquemas podrían mejorar su eficacia. Faltan estudios de perfiles de expresión génica en pacientes con SMD que son sensibles o resistentes a la 5-AZA y los datos provenientes de estos estudios podrían ser útiles para aclarar los mecanismos de la 5-azacitidina y optimizar la terapia.

Objetivos del estudio

Primario:

• Evaluar la eficacia (respuesta hematológica) y la toxicidad del programa de tratamiento mensual de cinco días con 5-Aza en pacientes con SMD de bajo riesgo (IPSS 0-INT1)

Secundario:

• Evaluar la calidad de vida mediante el cuestionario FACT-An
• Para evaluar el tiempo hasta la progresión de SMD;
• Evaluar el perfil de expresión génica de pacientes con SMD sensibles o resistentes a 5-AZA;
• Evaluar los niveles de oncostatina M, interleucina-6 e interleucina-11 en respondedores y no respondedores.

La azacitidina se administrará a una dosis de 75 mg/m2 por vía subcutánea al día durante 5 días consecutivos cada 28 días (cada mes) durante un total de 8 ciclos. Las dosis de 5-Aza se ajustarán de la siguiente manera:

Atención de pacientes y otros medicamentos.

• Los glóbulos rojos se transfunden para mantener un nivel de Hb > 90 g/L, o cuando esté indicado.
• Las plaquetas se transfunden si el recuento de plaquetas es < 20 x 109/L, o cuando esté indicado.
• No se permite EPO durante el tiempo de prueba (8 meses = 8 ciclos de terapia con 5-AZA)
• El factor estimulante de colonias de granulocitos o granulocitos-monocitos (G-CSF o GM-CSF) está permitido en caso de neutropenia grave y/o infección sistémica.
• Se administran antibióticos y antifúngicos por vía oral en profilaxis si los neutrófilos <0,5 x 109/L.
• Los antibióticos se administran i.v. en caso de fiebre (> 38°C durante > 24 h) o cuando esté indicado.
• Los antimicóticos se administran i.v. en caso de fiebre persistente por más de 5 días de antibióticos i.v. o siempre que se indique.
• No se permiten otras drogas o agentes experimentales.
• Si se va a administrar otro fármaco o agente experimental, el paciente debe interrumpir el tratamiento con 5-AZA y abandonar el estudio.

Definición de respuesta

La respuesta al tratamiento se evaluará según los criterios del IWG 2006, según lo informado por Cheson et al.(28) (Apéndice F)

Criterios de respuesta para alterar la historia natural de SMD:

• Remisión completa (RC) Médula ósea: ≤5 % de mieloblastos con maduración normal de todas las líneas celulares Se observará displasia persistente Sangre periférica: Hgb ≥ 11 g/dl, Plaquetas ≥ 100 x 109/l, Neutrófilos ≥ 1,0 x 109/l, Blastos 0%
• Remisión parcial (PR)

Todos los criterios CR si son anormales antes del tratamiento, excepto:

Los blastos de la médula ósea disminuyeron en ≥50 % durante el pretratamiento, pero aún >5 % Celularidad y morfología no relevantes

• Médula CR Médula ósea ≤ 5 % mieloblastos y disminución ≥ 50 % sobre el pretratamiento Sangre periférica: si hay respuesta HI, se observarán además de la médula CR
• Enfermedad estable Incapacidad para lograr al menos PR, pero sin evidencia de progresión durante > 8 semanas
• Fracaso Muerte durante el tratamiento o progresión de la enfermedad caracterizada por empeoramiento de las citopenias, aumento del porcentaje de blastos en la médula ósea o progresión a un subtipo FAB de SMD más avanzado que antes del tratamiento.
• Recaída después de RC o PR

Al menos uno de los siguientes:

• Volver al porcentaje de blastos en la médula ósea antes del tratamiento
• Disminución de ≥ 50 % de los niveles máximos de remisión/respuesta en granulocitos o plaquetas

• Reducción de la concentración de Hgb en ≥ 1,5 g/dl o dependencia transfusional

  • Respuesta citogenética

    1. Desaparición completa de la anomalía cromosómica sin aparición de otras nuevas
    2. Parcial Al menos 50% de reducción de la anomalía cromosómica
  • Progresión de la enfermedad Para pacientes con Menos del 5 % de blastos: ≥50 % de aumento de blastos a > 5 % de blastos 5 %-10 % de blastos: ≥50 % de aumento a >10 % de blastos 10 %-20 % de blastos: ≥ 50 % de aumento a > 20 % de blastos 20 %-30 % de blastos: ≥50 % de aumento a >30 % de blastos Cualquiera de los siguientes Al menos un 50 % de disminución de la remisión/respuesta máxima en granulocitos o plaquetas Reducción de la Hgb en ≥ 2 g/dl Dependencia de transfusiones

Supervivencia

Puntos finales:

En general: muerte por cualquier causa Libre de eventos: falla o muerte por cualquier causa SLP: progresión de la enfermedad o forma de muerte SMD SLE: tiempo hasta la recaída Muerte por causa específica: muerte relacionada con SMD

Criterios de respuesta para mejoría hematológica (HI)

• Respuesta eritroide (HI-E) (pretratamiento, <11 g/dl) Aumento de Hgb en ≥1,5 g/dl Reducción significativa en las unidades de transfusión de glóbulos rojos en un número absoluto de al menos 4 transfusiones de glóbulos rojos/8 semanas en comparación con el número de transfusiones antes del tratamiento en las 8 semanas anteriores. Solo las transfusiones de glóbulos rojos administradas para una Hgb de ≤ 9,0 g/dl antes del tratamiento contarán en la evaluación de la respuesta a la transfusión de glóbulos rojos.
• Respuesta plaquetaria (HI-P)(pretratamiento, <100 x 109/l) Aumento absoluto de ≥ 30 x 109/l para pacientes que comienzan con >20 x 109/l de plaquetas Aumento de < 20 x 109/l a >20 x 109 /l y por lo menos 100%
• Respuesta de neutrófilos (HI-N) (pretratamiento, <1,0 x 109/l) Al menos un aumento del 100 % y un aumento absoluto > 0,5 x 109/l

• Progresión o recaída después de HI

  1. Al menos uno de los siguientes:
  2. Disminución de al menos un 50 % de los niveles máximos de respuesta en granulocitos o plaquetas
  3. Reducción de Hgb en ≥ 1,5 g/dl Dependencia transfusional

Calidad de vida (QoL) La QoL se evaluará mediante la puntuación FACT-An antes del tratamiento y mensualmente durante el estudio, al final de cada ciclo de tratamiento. El cuestionario FACT-An se realizará como entrevistas ambulatorias por una enfermera capacitada. La batería de calidad de vida, según el cuestionario FACT-An, consta de elementos que incluyen síntomas físicos, funcionales, emocionales, sociales y espirituales.

Evaluación del paciente

• Exploración física (al ingreso y cada mes).
• Conteo de sangre periférica y diferencial (al ingreso y cada dos semanas).
• Biopsia de médula ósea (al ingreso; al final del 4º curso; al final del estudio-8º curso).
• Aspirado de médula ósea (al ingreso; al final del 4º curso; al final del estudio-8º curso).
• Citogenética (al ingreso; al final del 4º curso; al final de los estudios -8º curso).
• Perfil bioquímico sanguíneo (al ingreso y todos los meses).
• VHB, VHC, VIH (al ingreso).
• Perfil genético (al ingreso; al final del 4° curso; al final del estudio-8° curso).
• Cytokines, Onc.M, IL6, IL11 (al ingreso; al final del 4° curso; al final del estudio-8° curso).
• FACT-an (al ingreso; al final de cada curso).