低リスク骨髄異形成症候群（MDS）における5-アザシチジン (MDSAZA0706)

5-アザシチジン (5-AZA) は、MDS の治療に最も有望な薬剤です。 75 mg/m2/日の用量で 7 日間、28 日ごと (毎月) 皮下投与すると、5-Aza は高率のトリリネージ反応を生み出し、高リスク MDS における AML への進行のリスクを低減し、QoL を改善します。 . MDS の初期段階で 5-Aza を使用すると、MDS クローンの増殖上の利点が減少し、正常な造血の再成長が促進される可能性があります。 他の用量またはスケジュールにより、その有効性が向上する可能性があります。 5-AZA に感受性または耐性のある MDS 患者の遺伝子発現プロファイル研究は不足しており、これらの研究から得られたデータは、5-アザシチジンのメカニズムを明らかにし、治療を最適化するのに役立つ可能性があります。

研究の目的

主要な：

• 低リスクMDS（IPSS 0-INT1）患者における5-Azaの5日間の毎月の治療スケジュールの有効性（血液学的反応）と毒性を評価する

セカンダリ:

• FACT-AnアンケートによるQoL評価
• MDSの進行までの時間を評価する;
• 5-AZAに感受性または耐性のMDS患者の遺伝子発現プロファイルを評価する;
• 反応者および非反応者におけるオンコスタチンM、インターロイキン-6およびインターロイキン-11レベルを評価する。

アザシチジンは、合計 8 コースで、28 日ごとに (毎月) 連続 5 日間、毎日 75mg/sqm の用量で皮下投与されます。 5-アザの投与量は次のように調整されます。

患者のケアとその他の薬

• RBC は、Hb レベル > 90 g/L を維持するために、または必要に応じて輸血されます。
• 血小板数が 20 x 109/L 未満の場合、または必要に応じて血小板を輸血します。
• 試用期間中の EPO は許可されません (8 か月 = 5-AZA 療法の 8 コース)。
• 重度の好中球減少症および/または全身感染症の場合、顆粒球または顆粒球-単球コロニー刺激因子 (G-CSF または GM-CSF) が許可されます。
• 好中球が 0.5 x 109 /L 未満の場合は、抗生物質と抗真菌薬を経口で投与します。
• 抗生物質が静脈内投与されます。発熱の場合 (> 38°C で > 24 時間) または必要に応じて。
• 抗真菌薬が静脈内投与されます。抗生物質の 5 日以上持続する発熱の場合または示されている場合はいつでも。
• 他の実験的な薬物またはエージェントは許可されていません。
• 別の試験薬または薬剤が投与される場合、患者は 5-AZA による治療を中止しなければならず、試験を中止します。

応答の定義

治療に対する反応は、Cheson らによって報告された IWG 2006 基準に従って評価されます (28) (付録 F)。

MDS の自然史を変更するための応答基準:

• 完全寛解 (CR) 骨髄: すべての細胞株が正常に成熟した 5% 以下の骨髄芽球 永続的な異形成が記録される 末梢血: Hgb ≥ 11g/dl、血小板 ≥ 100 x 109/l、好中球 ≥ 1.0 x 109/l、芽球0%
• 部分寛解（PR）

以下を除く、治療前に異常がある場合のすべての CR 基準：

骨髄芽球は前処理よりも 50% 以上減少しましたが、それでも 5% を超えています 細胞性と形態は関係ありません

• 骨髄 CR 骨髄の骨髄芽球が 5% 以下で、治療前に比べて 50% 以上減少 末梢血: HI 応答の場合、骨髄 CR に加えてそれらが記録される
• 病状安定 少なくとも PR を達成できないが、8 週間を超えて進行の証拠がない
• 失敗 治療中の死亡、または血球減少症の悪化、骨髄芽球のパーセンテージの増加、または治療前よりも進行した MDS FAB サブタイプへの進行を特徴とする疾患の進行。
• CRまたはPR後の再発

以下の少なくとも 1 つ:

• 治療前の骨髄芽球率に戻る
• 顆粒球または血小板の最大寛解/反応レベルから50%以上の減少

• 1.5 g/dl以上のHgb濃度の低下または輸血依存

  • 細胞遺伝学的応答

    1. 新たな染色体異常が出現せずに染色体異常が完全に消失
    2. 部分的 染色体異常の少なくとも 50% の減少
  • 疾患の進行 芽球が 5% 未満の患者の場合: 芽球の 50% 以上の増加から > 5% の芽球 5% ～ 10% の芽球: ≥50% の増加から > 10% の芽球まで> 20% の芽球 20%-30% の芽球: ≥50% の増加から >30% の芽球 次のいずれか 顆粒球または血小板の最大寛解/反応から少なくとも 50% の減少 Hgb の 2g/dl 以上の減少 輸血依存

サバイバル

エンドポイント:

全体: あらゆる原因による死亡 イベントフリー: 失敗またはあらゆる原因による死亡 PFS: 疾患の進行または死による MDS DFS: 再発までの時間 原因別の死亡: MDS に関連する死亡

血液学的改善の反応基準 (HI)

• 赤血球応答 (HI-E) (治療前、<11 g/dl) Hgb が 1.5 g/dl 以上増加 治療前の輸血回数と比較して、少なくとも 4 回の RBC 輸血/8 週間の絶対数による RBC 輸血単位の適切な減少過去 8 週間で。 治療前の Hgb が ≤ 9.0 g/dl の RBC 輸血のみが、RBC 輸血反応評価にカウントされます。
• 血小板応答 (HI-P) (治療前、<100 x 109/l) >20 x 109/l の血小板で開始した患者では、≥ 30 x 109/l の絶対増加 < 20 x 109/l から >20 x 109 に増加/l および少なくとも 100%
• 好中球反応 (HI-N) (治療前、<1.0 x 109/l) 少なくとも 100% 増加し、絶対増加 > 0.5 x 109/l

• HI後の進行または再発

  1. 以下の少なくとも 1 つ:
  2. 顆粒球または血小板の最大応答レベルから少なくとも 50% 減少
  3. Hgb の 1.5 g/dl 以上の減少 輸血依存

生活の質（QoL） QoLは、治療前および研究中毎月、治療の各サイクルの終わりにFACT-Anスコアによって評価されます。 FACT-An アンケートは、訓練を受けた看護師 1 名が外来患者の面接として実施します FACT-An アンケートによると、QoL バッテリーは、身体的、機能的、感情的、社会的、精神的な症状を含む項目で構成されます

患者の評価

• 身体検査（入所時および毎月）。
• 末梢血球数および分画（入国時および2週間ごと）。
• 骨髄生検（エントリー時、第4コース終了時、研究終了時-第8コース）。
• 骨髄穿刺（入学時、第4コース終了時、研究第8コース終了時）。
• 細胞遺伝学（入学時、第4コース終了時、研究終了時 - 第8コース）。
• 血液生化学プロファイル (エントリー時および毎月)。
• HBV、HCV、HIV（エントリー時）。
• 遺伝子プロファイル（入学時、4コース終了時、8コース終了時）。
• サイトカイン、Onc.M、IL6、IL11 (入学時、第 4 コース終了時、研究第 8 コース終了時)。
• FACT-an（エントリー時、各コース終了時）。