5-азацитидин при миелодиспластическом синдроме низкого риска (МДС) (MDSAZA0706)

5-Азацитидин (5-АЗА) является наиболее перспективным препаратом для лечения МДС. При введении в дозе 75 мг/м2/сут подкожно в течение 7 дней, каждые 28 дней (каждый месяц) 5-аза вызывает высокие показатели трехлинейного ответа, снижает риск прогрессирования ОМЛ при МДС высокого риска и улучшает качество жизни. . Использование 5-аза на ранних стадиях МДС может снизить пролиферативное преимущество клона МДС и способствовать восстановлению нормального кроветворения. Другие дозы или схемы могут улучшить его эффективность. Исследования профиля экспрессии генов у пациентов с МДС, чувствительных или резистентных к 5-аза, отсутствуют, и данные, полученные в результате этих исследований, могут быть полезны для выяснения механизмов действия 5-азацитидина и оптимизации терапии.

Цели исследования

Начальный:

• Оценить эффективность (гематологический ответ) и токсичность пятидневного ежемесячного лечения 5-аза у пациентов с МДС низкого риска (IPSS 0-INT1).

Вторичный:

• Оценить КЖ по опроснику FACT-An
• Оценить время до прогрессирования МДС;
• Оценить профиль экспрессии генов у пациентов с МДС, чувствительных или устойчивых к 5-аза;
• Оценить уровни онкостатина М, интерлейкина-6 и интерлейкина-11 у респондеров и нереспондеров.

Азацитидин будет вводиться в дозе 75 мг/кв.м подкожно ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней (каждый месяц), всего 8 курсов. Дозировки 5-Aza будут скорректированы следующим образом:

Уход за пациентами и другие лекарства

• Эритроциты переливают для поддержания уровня гемоглобина > 90 г/л или по показаниям.
• Тромбоциты переливают, если количество тромбоцитов < 20 x 109/л или по показаниям.
• ЭПО не допускается в течение испытательного периода (8 месяцев = 8 курсов терапии 5-аза)
• Гранулоцитарный или гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ или ГМ-КСФ) разрешен в случае тяжелой нейтропении и/или системной инфекции.
• Антибиотики и противогрибковые препараты назначают per os для профилактики, если нейтрофилы <0,5 x 109/л.
• Антибиотики вводят внутривенно. в случае лихорадки (> 38°C в течение > 24 часов) или по показаниям.
• Противогрибковые препараты вводят внутривенно. при сохранении лихорадки более 5 дней антибиотики в/в. или всякий раз, когда указано.
• Другие экспериментальные препараты или агенты не допускаются.
• Если будет введено другое экспериментальное лекарство или агент, пациент должен прекратить лечение 5-AZA и выйти из исследования.

Определение ответа

Ответ на лечение будет оцениваться в соответствии с критериями IWG 2006, как сообщает Cheson et al. (28) (Приложение F).

Критерии ответа для изменения естественного течения МДС:

• Полная ремиссия (CR) Костный мозг: ≤5% миелобластов с нормальным созреванием всех клеточных линий Будут отмечены персистирующие дисплазии Периферическая кровь: Hgb ≥ 11 г/дл, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, нейтрофилы ≥ 1,0 x 109/л, бласты 0%
• Частичная ремиссия (PR)

Все критерии CR при отклонениях от нормы до лечения, за исключением:

Количество бластов в костном мозге уменьшилось на ≥50% по сравнению с предварительным лечением, но все же >5% Клеточная и морфологическая информация не имеют значения

• Костный мозг CR Костный мозг ≤ 5% миелобластов и снижение на ≥ 50% по сравнению с предварительным лечением Периферическая кровь: если ответ HI, они будут отмечены в дополнение к CR костного мозга
• Стабильное заболевание Недостижение хотя бы PR, но отсутствие признаков прогрессирования в течение >8 недель
• Неудача Смерть во время лечения или прогрессирование заболевания, характеризующееся ухудшением цитопении, увеличением процентного содержания бластов в костном мозге или прогрессированием до более позднего подтипа FAB МДС, чем до лечения.
• Рецидив после CR или PR

Хотя бы одно из следующего:

• Вернуться к проценту бластов костного мозга до лечения
• Снижение ≥ 50% от максимального уровня ремиссии/ответа в гранулоцитах или тромбоцитах

• Снижение концентрации Hgb на ≥ 1,5 г/дл или трансфузионная зависимость

  • Цитогенетический ответ

    1. Полное исчезновение хромосомной аномалии без появления новых
    2. Частичное Уменьшение хромосомной аномалии не менее чем на 50 %
  • Прогрессирование заболевания Для пациентов с Менее 5% бластов: ≥50% увеличение бластов до > 5% бластов 5%-10% бластов: ≥50% увеличение до >10% бластов 10%-20% бластов: ≥ 50% увеличение до > 20% бластов 20%-30% бластов: от ≥50% увеличение до >30% бластов Любое из следующего Не менее 50% снижение по сравнению с максимальной ремиссией/ответом гранулоцитов или тромбоцитов Снижение уровня Hgb на ≥ 2 г/дл Зависимость от переливания крови

Выживание

Конечные точки:

Общее: смерть от любой причины Без событий: несостоятельность или смерть от любой причины ВБП: прогрессирование заболевания или форма смерти от МДС ВБП: время до рецидива Смерть по конкретной причине: смерть, связанная с МДС

Критерии ответа для гематологического улучшения (HI)

• Эритроидный ответ (HI-E) (до лечения, <11 г/дл) Увеличение Hgb на ≥1,5 г/дл Соответствующее снижение количества единиц переливания эритроцитов в абсолютном количестве не менее 4 переливаний эритроцитов/8 недель по сравнению с количеством переливаний до лечения в предыдущие 8 недель. При оценке ответа на переливание эритроцитов будут учитываться только переливания эритроцитов, сделанные до лечения с уровнем Hgb ≤ 9,0 г/дл.
• Тромбоцитарная реакция (HI-P) (до лечения, <100 x 109/л) Абсолютное увеличение ≥ 30 x 109/л для пациентов, начиная с >20 x 109/л тромбоцитов Увеличение с < 20 x 109/л до >20 x 109 /л и не менее чем на 100%
• Нейтрофильный ответ (HI-N) (до лечения, <1,0 x 109/л) Увеличение не менее 100% и абсолютное увеличение > 0,5 x 109/л

• Прогрессирование или рецидив после HI

  1. Хотя бы одно из следующего:
  2. Снижение уровня гранулоцитов или тромбоцитов не менее чем на 50 % от максимальных уровней ответа
  3. Снижение Hgb на ≥ 1,5 г/дл Зависимость от переливания крови

Качество жизни (КЖ) КЖ будет оцениваться по шкале FACT-An до начала лечения и ежемесячно во время исследования в конце каждого цикла лечения. Анкета FACT-An будет проводиться в виде амбулаторных интервью одной обученной медсестрой. Батарея QoL, согласно анкете FACT-An, состоит из пунктов, включающих физические, функциональные, эмоциональные, социально-духовные симптомы

Оценка пациента

• Физикальное обследование (при поступлении и ежемесячно).
• Анализ периферической крови и дифференциальный анализ (при поступлении и каждые две недели).
• Биопсия костного мозга (при поступлении; в конце 4-го курса; в конце обучения-8-го курса).
• Аспирация костного мозга (при поступлении; в конце 4-го курса; в конце обучения-8-го курса).
• Цитогенетика (при поступлении; в конце 4-го курса; в конце обучения -8-й курс).
• Биохимический профиль крови (при поступлении и ежемесячно).
• ВГВ, ВГС, ВИЧ (при поступлении).
• Генный профиль (при поступлении; в конце 4-го курса; в конце обучения-8-й курс).
• Цитокины, Onc.M, IL6, IL11 (при поступлении; в конце 4-го курса; в конце обучения-8-й курс).
• FACT-an (при поступлении; в конце каждого курса).