5-azacitidin ved lavrisiko myelodysplastiske syndromer (MDS) (MDSAZA0706)

5-Azacitidine(5-AZA) er det mest lovende stoffet for behandling av MDS. Når det administreres i en dose på 75 mg/m2/dag subkutant i 7 dager, hver 28. dag (hver måned), produserer 5-Aza høye forekomster av trilineage-responser, reduserer risikoen for progresjon til AML ved høyrisiko MDS og forbedrer QoL . Bruken av 5-Aza i de tidligere fasene av MDS kan redusere den proliferative fordelen med MDS-klon og favorisere gjenveksten av normal hematopoiesis. Andre doser eller tidsplaner kan forbedre effekten. Genekspresjonsprofilstudier hos MDS-pasienter som er sensitive eller resistente mot 5-AZA mangler, og data fra disse studiene kan være nyttige for å klargjøre mekanismene til 5-azacitidin og optimalisere terapien.

Mål for studien

Hoved:

• For å evaluere effekten (hematologisk respons) og toksisiteten til 5-Aza fem dagers månedlig behandlingsplan hos pasienter med lavrisiko MDS (IPSS 0-INT1)

Sekundær:

• For å evaluere QoL ved FACT-An spørreskjema
• For å evaluere tiden til progresjon av MDS;
• For å evaluere genekspresjonsprofilen til MDS-pasienter som er følsomme eller resistente mot 5-AZA;
• For å evaluere nivåene av onkostatin M, interleukin-6 og interleukin-11 hos respondere og ikke-responderende.

Azacitidin vil bli gitt i en dose på 75 mg/kvm subkutant daglig i 5 påfølgende dager hver 28. dag (hver måned) i totalt 8 kurer. 5-Aza-doser vil bli justert som følger:

Pasientomsorg og andre medisiner

• RBC transfunderes for å opprettholde et Hb-nivå > 90 g/L, eller når det er indikert.
• Blodplater transfunderes hvis antall blodplater er < 20 x 109/L, eller når det er indisert.
• EPO er ikke tillatt i prøvetiden (8 måneder = 8 kurer med 5-AZA-terapi)
• Granulocytt- eller granulocytt-monocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF eller GM-CSF) er tillatt ved alvorlig nøytropeni og/eller systemisk infeksjon.
• Antibiotika og soppdrepende midler per os gis i profylakse dersom nøytrofiler <0,5 x 109 /L.
• Antibiotika gis i.v. ved feber (> 38°C i > 24 timer) eller når det er indisert.
• Antisoppmidler gis i.v. ved feber som vedvarer i mer enn 5 dager med antibiotika i.v. eller når det er angitt.
• Andre eksperimentelle legemidler eller midler er ikke tillatt.
• Hvis et annet eksperimentelt medikament eller middel vil bli administrert, må pasienten avbryte behandlingen med 5-AZA og gå utenfor studien.

Definisjon av respons

Responsen på behandlingen vil bli vurdert i henhold til IWG 2006-kriterier, som rapportert av Cheson et al.(28) (vedlegg F)

Responskriterier for å endre naturhistorien til MDS:

• Fullstendig remisjon (CR) Benmarg: ≤5 % myeloblaster med normal modning av alle cellelinjer Vedvarende dysplasi vil være noter Perifert blod: Hgb ≥ 11g/dl, Blodplater ≥ 100 x 109/l, nøytrofiler ≥ 09/x, Blast ≥ 09/x, Blast 0 %
• Delvis remisjon (PR)

Alle CR-kriterier hvis unormale før behandling, bortsett fra:

Benmargsblaster reduserte med ≥50 % over forbehandling, men fortsatt >5 % Cellularitet og morfologi er ikke relevant

• Marg CR Benmarg ≤ 5 % myeloblaster og reduseres med ≥ 50 % over forbehandling Perifert blod: hvis HI-respons, vil de bli notert i tillegg til marg CR
• Stabil sykdom Manglende oppnåelse av minst PR, men ingen tegn på progresjon i >8 uker
• Svikt Død under behandling eller sykdomsprogresjon karakterisert ved forverring av cytopenier, økning i prosentandelen av benmargsblaster eller progresjon til en mer avansert MDS FAB-subtype enn forbehandling.
• Tilbakefall etter CR eller PR

Minst ett av følgende:

• Gå tilbake til benmargsblastprosent for forbehandling
• Nedgang på ≥ 50 % fra maksimale remisjons-/responsnivåer i granulocytter eller blodplater

• Reduksjon i Hgb-konsentrasjon med ≥ 1,5 g/dl eller transfusjonsavhengighet

  • Cytogenetisk respons

    1. Fullstendig forsvinning av kromosomavviket uten tilsynekomst av nye
    2. Delvis Minst 50 % reduksjon av kromosomavviket
  • Sykdomsprogresjon For pasienter med mindre enn 5 % blaster: ≥50 % økning i blaster til > 5 % blaster 5 %-10 % blaster: ≥50 % økning til >10 % blaster 10 %-20 % blaster: ≥ 50 % økning til > 20 % blaster 20 %-30 % blaster: ≥50 % økning til >30 % blaster Enhver av følgende Minst 50 % reduksjon fra maksimal remisjon/respons i granulocytter eller blodplater Reduksjon i Hgb med ≥ 2g/dl Transfusjonsavhengighet

Overlevelse

Endepunkter:

Generelt: død av enhver årsak Hendelsesfri: feil eller død av enhver årsak PFS: sykdomsprogresjon eller dødsform MDS DFS: tid til tilbakefall Årsaksspesifikk død: død relatert til MDS

Responskriterier for hematologisk forbedring (HI)

• Erytroidrespons (HI-E) (forbehandling, <11 g/dl) Hgb-økning med ≥1,5 g/dl Relevant reduksjon på enheter av RBC-transfusjon med et absolutt antall på minst 4 RBC-transfusjoner/8 uker sammenlignet med transfusjonstallet før behandling. i de foregående 8 ukene. Bare RBC-transfusjoner gitt for en Hgb på ≤ 9,0 g/dl forbehandling vil telle i RBC-transfusjonsresponsevalueringen
• Blodplaterespons (HI-P)(forbehandling, <100 x 109/l) Absolutt økning på ≥ 30 x 109/l for pasienter som starter med >20 x 109/l blodplater Økning fra < 20 x 109/l til >20 x 109 /l og med minst 100 %
• Nøytrofil respons (HI-N) (forbehandling, <1,0 x 109/l) Minst 100 % økning og en absolutt økning > 0,5 x 109/l

• Progresjon eller tilbakefall etter HI

  1. Minst ett av følgende:
  2. Minst 50 % reduksjon fra maksimale responsnivåer i granulocytter eller blodplater
  3. Reduksjon i Hgb med ≥ 1,5 g/dl Transfusjonsavhengighet

Livskvalitet (QoL) QoL vil bli vurdert av FACT-An-score før behandling og månedlig under studien, ved slutten av hver behandlingssyklus. FACT-An spørreskjemaet vil bli utført som polikliniske intervjuer av en utdannet sykepleier. QoL-batteriet, ifølge FACT-An spørreskjema, består av elementer inkludert fysiske, funksjonelle, emosjonelle, sosiale åndelige symptomer

Pasientvurdering

• Fysisk undersøkelse (ved innreise og hver måned).
• Perifert blodtall og differensial (ved inngang og annenhver uke).
• Benmargsbiopsi (ved inngang; ved slutten av 4. kurs; ved slutten av studie-8. kurs).
• Benmargsaspirasjon (ved inngang; ved slutten av 4. kurs; ved slutten av studie-8. kurs).
• Cytogenetikk (ved inngang; ved slutten av 4. kurs; ved studieslutt -8. kurs).
• Blodbiokjemiprofil (ved innreise og hver måned).
• HBV, HCV, HIV (ved innreise).
• Genprofil (ved inngang; ved slutten av 4. kurs; ved slutten av studie-8. kurs).
• Cytokines, Onc.M, IL6, IL11 (ved inngang; ved slutten av 4. kurs; ved slutten av studie-8. kurs).
• FAKTA-an (ved inngang; på slutten av hvert kurs).