5-azacitidin vid lågrisk myelodysplastiska syndrom (MDS) (MDSAZA0706)

5-Azacitidine(5-AZA) är det mest lovande läkemedlet för behandling av MDS. När det administreras i en dos på 75 mg/m2/dag subkutant i 7 dagar, var 28:e dag (varje månad), ger 5-Aza höga frekvenser av trilineage-svar, minskar risken för progression till AML vid högrisk MDS och förbättrar livskvaliteten. . Användningen av 5-Aza i de tidigare faserna av MDS kan minska den proliferativa fördelen med MDS-klon och gynna återväxten av normal hematopoies. Andra doser eller scheman kan förbättra dess effektivitet. Genuttrycksprofilstudier hos MDS-patienter som är känsliga eller resistenta mot 5-AZA saknas och data från dessa studier kan vara användbara för att klargöra mekanismerna för 5-azacitidin och optimera behandlingen.

Mål för studien

Primär:

• För att utvärdera effektiviteten (hematologiskt svar) och toxiciteten av 5-Aza fem dagars månatliga behandlingsschema hos patienter med lågrisk MDS (IPSS 0-INT1)

Sekundär:

• Att utvärdera QoL genom FACT-An frågeformuläret
• Att utvärdera tiden till progression av MDS;
• Att utvärdera genuttrycksprofilen för MDS-patienter som är känsliga eller resistenta mot 5-AZA;
• För att utvärdera nivåerna av onkostatin M, interleukin-6 och interleukin-11 hos de som reagerar och som inte svarar.

Azacitidin kommer att ges i en dos av 75 mg/kvm subkutant dagligen under 5 dagar i följd var 28:e dag (varje månad) för totalt 8 kurer. 5-Aza doser kommer att justeras enligt följande:

Patientvård och andra mediciner

• RBC transfunderas för att bibehålla en Hb-nivå > 90 g/L, eller närhelst det är indicerat.
• Blodplättar transfunderas om trombocytantalet är < 20 x 109/L, eller närhelst det är indicerat.
• EPO är inte tillåtet under försökstiden (8 månader = 8 kurser med 5-AZA-terapi)
• Granulocyt- eller granulocyt-monocytkolonistimulerande faktor (G-CSF eller GM-CSF) är tillåtna vid allvarlig neutropeni och/eller systemisk infektion.
• Antibiotika och svampdödande medel per os ges i profylax om neutrofiler <0,5 x 109 /L.
• Antibiotika ges i.v. vid feber (> 38°C i > 24 timmar) eller närhelst det är indicerat.
• Antimykotika ges i.v. vid feber kvar i mer än 5 dagar med antibiotika i.v. eller närhelst det anges.
• Andra experimentella läkemedel eller medel är inte tillåtna.
• Om ett annat experimentellt läkemedel eller medel kommer att administreras måste patienten avbryta behandlingen med 5-AZA och avbryta studien.

Definition av svar

Svaret på behandlingen kommer att bedömas enligt IWG 2006-kriterier, som rapporterats av Cheson et al.(28) (Bilaga F)

Svarskriterier för att ändra MDS:s naturhistoria:

• Fullständig remission (CR) Benmärg: ≤5 % myeloblaster med normal mognad av alla cellinjer Ihållande dysplasi kommer att vara noter Perifert blod: Hgb ≥ 11g/dl, Trombocyter ≥ 100 x 109/l, Neutrofiler ≥ 09/x, Blast ≥ 1,0 x, Blast 0 %
• Partiell remission (PR)

Alla CR-kriterier om onormala före behandling utom:

Benmärgsblaster minskade med ≥50 % under förbehandling men fortfarande >5 % Cellularitet och morfologi är inte relevant

• Märg CR Benmärg ≤ 5 % myeloblaster och minskar med ≥ 50 % över förbehandling Perifert blod: om HI-svar, kommer de att noteras utöver märg CR
• Stabil sjukdom Misslyckande att uppnå minst PR, men inga tecken på progression under >8 veckor
• Misslyckande Död under behandling eller sjukdomsprogression som kännetecknas av försämring av cytopenier, ökning av andelen benmärgsblaster eller progression till en mer avancerad MDS FAB-subtyp än förbehandling.
• Återfall efter CR eller PR

Minst ett av följande:

• Återgå till benmärgsblastprocent för förbehandling
• Minskning med ≥ 50 % från maximala remissions-/responsnivåer i granulocyter eller blodplättar

• Minskning av Hgb-koncentrationen med ≥ 1,5 g/dl eller transfusionsberoende

  • Cytogenetisk respons

    1. Helt försvinnande av kromosomavvikelsen utan uppkomst av nya
    2. Partiell Minst 50 % minskning av kromosomavvikelsen
  • Sjukdomsprogression För patienter med mindre än 5 % blaster: ≥50% ökning av blaster till > 5% blaster 5%-10% blaster: ≥50% ökning till >10% blaster 10%-20% blaster: ≥ 50% ökning till > 20 % blaster 20 %-30 % blaster: ≥50 % ökning till >30 % blaster Något av följande Minst 50 % minskning från maximal remission/respons i granulocyter eller trombocyter Reduktion av Hgb med ≥ 2g/dl Transfusionsberoende

Överlevnad

Slutpunkter:

Totalt: död oavsett orsak Händelsefri: misslyckande eller död av någon orsak PFS: sjukdomsprogression eller dödsform MDS DFS: dags att återfall Orsaksspecifik död: död relaterad till MDS

Responskriterier för hematologisk förbättring (HI)

• Erytroidrespons (HI-E) (förbehandling, <11 g/dl) Hgb-ökning med ≥1,5 g/dl Relevant minskning på enheter av RBC-transfusion med ett absolut antal på minst 4 RBC-transfusioner/8 veckor jämfört med antalet förbehandlingstransfusioner under de senaste 8 veckorna. Endast RBC-transfusioner som ges för ett Hgb på ≤ 9,0 g/dl förbehandling kommer att räknas i utvärderingen av RBC-transfusionssvaret
• Trombocytrespons (HI-P) (förbehandling, <100 x 109/l) Absolut ökning på ≥ 30 x 109/l för patienter som börjar med >20 x 109/l trombocyter Ökning från < 20 x 109/l till >20 x 109 /l och med minst 100 %
• Neutrofilrespons (HI-N) (förbehandling, <1,0 x 109/l) Minst 100 % ökning och en absolut ökning > 0,5 x 109/l

• Progression eller återfall efter HI

  1. Minst ett av följande:
  2. Minst 50 % minskning från maximala svarsnivåer i granulocyter eller blodplättar
  3. Minskning av Hgb med ≥ 1,5 g/dl Transfusionsberoende

Livskvalitet (QoL) QoL kommer att bedömas med FACT-An-poängen före behandling och varje månad under studien, i slutet av varje behandlingscykel. FACT-An-enkätet kommer att utföras som öppenvårdsintervjuer av en utbildad sjuksköterska. QoL-batteriet, enligt FACT-An-enkäten, består av poster inklusive fysiska, funktionella, emotionella, sociala andliga symptom

Patientutvärdering

• Fysisk undersökning (vid inresa och varje månad).
• Perifert blodantal och differential (vid inträde och varannan vecka).
• Benmärgsbiopsi (vid inträde; i slutet av 4:e kursen; i slutet av studie-8:e kursen).
• Benmärgsaspiration (vid inträde; i slutet av 4:e kursen; i slutet av studie-8:e kursen).
• Cytogenetik (vid inträde; i slutet av 4:e kursen; i slutet av studien -8:e kursen).
• Blodbiokemiprofil (vid inträde och varje månad).
• HBV, HCV, HIV (vid inresa).
• Genprofil (vid inträde; i slutet av 4:e kursen; i slutet av studie-8:e kursen).
• Cytokines, Onc.M, IL6, IL11 (vid inträde; i slutet av 4:e kursen; i slutet av studie-8:e kursen).
• FAKTA-an (vid inträde; i slutet av varje kurs).