5-Azacitidina nelle sindromi mielodisplastiche a basso rischio (MDS) (MDSAZA0706)

La 5-azacitidina (5-AZA) è il farmaco più promettente per il trattamento delle MDS. Quando somministrato a una dose di 75 mg/m2/die per via sottocutanea per 7 giorni, ogni 28 giorni (ogni mese), il 5-Aza produce tassi elevati di risposte trilineari, riduce il rischio di progressione verso l'AML nelle SMD ad alto rischio e migliora la QoL . L'uso di 5-Aza nelle prime fasi della MDS potrebbe ridurre il vantaggio proliferativo del clone MDS e favorire la ricrescita della normale emopoiesi. Altre dosi o programmi potrebbero migliorare la sua efficacia. Mancano studi sul profilo di espressione genica in pazienti MDS sensibili o resistenti alla 5-AZA ei dati provenienti da questi studi potrebbero essere utili per chiarire i meccanismi della 5-azacitidina e ottimizzare la terapia.

Obiettivi dello studio

Primario:

• Valutare l'efficacia (risposta ematologica) e la tossicità del programma di trattamento mensile di cinque giorni con 5-Aza in pazienti con SMD a basso rischio (IPSS 0-INT1)

Secondario:

• Valutare la QoL mediante il questionario FACT-An
• Per valutare il tempo alla progressione della MDS;
• Valutare il profilo di espressione genica dei pazienti affetti da MDS sensibili o resistenti al 5-AZA;
• Valutare i livelli di oncostatina M, interleuchina-6 e interleuchina-11 nei responder e nei non responder.

L'azacitidina verrà somministrata alla dose di 75 mg/mq sottocutanea al giorno per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni (ogni mese) per un totale di 8 cicli. I dosaggi di 5-Aza saranno regolati come segue:

Cura dei pazienti e altri farmaci

• I globuli rossi vengono trasfusi per mantenere un livello di Hb > 90 g/L, o quando indicato.
• Le piastrine vengono trasfuse se la conta piastrinica è < 20 x 109/L o quando indicato.
• L'EPO non è consentito durante il periodo di prova (8 mesi = 8 cicli di terapia con 5-AZA)
• Il fattore stimolante le colonie di granulociti o granulociti-monociti (G-CSF o GM-CSF) è consentito in caso di grave neutropenia e/o infezione sistemica.
• Gli antibiotici e gli antimicotici per os sono somministrati in profilassi se i neutrofili <0,5 x 109 /L.
• Gli antibiotici vengono somministrati i.v. in caso di febbre (> 38°C per > 24 h) o quando indicato.
• Gli antimicotici vengono somministrati i.v. in caso di febbre persistente da più di 5 giorni di antibiotici i.v. o quando indicato.
• Non sono ammessi altri farmaci o agenti sperimentali.
• Se verrà somministrato un altro farmaco o agente sperimentale, il paziente deve interrompere il trattamento con 5-AZA e interrompere lo studio.

Definizione di risposta

La risposta al trattamento sarà valutata secondo i criteri IWG 2006, come riportato da Cheson et al.(28) (Appendice F)

Criteri di risposta per l'alterazione della storia naturale della MDS:

• Remissione completa (CR) Midollo osseo: ≤5% mieloblasti con normale maturazione di tutte le linee cellulari Si noterà displasia persistente Sangue periferico: Hgb ≥ 11 g/dl, piastrine ≥ 100 x 109/l, neutrofili ≥ 1,0 x 109/l, blasti 0%
• Remissione parziale (PR)

Tutti i criteri CR se anormali prima del trattamento tranne:

I blasti del midollo osseo sono diminuiti di ≥50% rispetto al pretrattamento ma ancora >5% Cellularità e morfologia non rilevanti

• Midollo CR Midollo osseo ≤ 5% mieloblasti e diminuzione di ≥ 50% rispetto al pretrattamento Sangue periferico: in caso di risposta HI, saranno annotati in aggiunta al midollo CR
• Malattia stabile Mancato raggiungimento di almeno PR, ma nessuna evidenza di progressione per > 8 settimane
• Fallimento Morte durante il trattamento o progressione della malattia caratterizzata da peggioramento delle citopenie, aumento della percentuale di blasti del midollo osseo o progressione verso un sottotipo MDS FAB più avanzato rispetto al pretrattamento.
• Ricaduta dopo CR o PR

Almeno uno dei seguenti:

• Ritorno alla percentuale di blasti midollari prima del trattamento
• Decremento ≥ 50% dai livelli massimi di remissione/risposta nei granulociti o nelle piastrine

• Riduzione della concentrazione di Hgb di ≥ 1,5 g/dl o dipendenza da trasfusioni

  • Risposta citogenetica

    1. Completa scomparsa dell'anomalia cromosomica senza comparsa di nuove anomalie
    2. Parziale Riduzione di almeno il 50% dell'anomalia cromosomica
  • Progressione della malattia Per i pazienti con meno del 5% di blasti: aumento ≥50% dei blasti a > 5% blasti 5%-10% di blasti: aumento ≥50% a >10% blasti 10%-20% di blasti: aumento ≥ 50% a > 20% di blasti 20%-30% di blasti: aumento ≥50% a >30% di blasti Uno dei seguenti decremento di almeno il 50% rispetto alla remissione/risposta massima nei granulociti o nelle piastrine Riduzione dell'Hgb di ≥ 2 g/dl Dipendenza da trasfusione

Sopravvivenza

Endpoint:

Generale: morte per qualsiasi causa Event free: fallimento o morte per qualsiasi causa PFS: progressione della malattia o morte per MDS DFS: tempo alla ricaduta Morte per causa specifica: morte correlata a MDS

Criteri di risposta per il miglioramento ematologico (HI)

• Risposta eritroide (HI-E) (pretrattamento, <11 g/dl) Aumento Hgb di ≥1,5 g/dl Rilevante riduzione delle unità di trasfusione di globuli rossi di un numero assoluto di almeno 4 trasfusioni di globuli rossi/8 settimane rispetto al numero di trasfusioni pretrattamento nelle 8 settimane precedenti. Solo le trasfusioni di globuli rossi somministrate per un Hgb di ≤ 9,0 g/dl prima del trattamento verranno conteggiate nella valutazione della risposta alla trasfusione di globuli rossi
• Risposta piastrinica (HI-P) (pretrattamento, <100 x 109/l) Aumento assoluto di ≥ 30 x 109/l per pazienti che iniziano con >20 x 109/l piastrine Aumento da < 20 x 109/l a >20 x 109 /l e di almeno il 100%
• Risposta dei neutrofili (HI-N) (pretrattamento, <1,0 x 109/l) Aumento di almeno il 100% e un aumento assoluto > 0,5 x 109/l

• Progressione o ricaduta dopo HI

  1. Almeno uno dei seguenti:
  2. Diminuzione di almeno il 50% rispetto ai livelli massimi di risposta nei granulociti o nelle piastrine
  3. Riduzione di Hgb di ≥ 1,5 g/dl Dipendenza da trasfusioni

Qualità della vita (QoL) La qualità della vita sarà valutata dal punteggio FACT-An prima del trattamento e mensilmente durante lo studio, alla fine di ogni ciclo di trattamento. Il questionario FACT-An sarà eseguito come interviste ambulatoriali da un infermiere qualificato La batteria QoL, secondo il questionario FACT-An, consiste di elementi che includono sintomi fisici, funzionali, emotivi, sociali e spirituali

Valutazione del paziente

• Esame fisico (all'ingresso e ogni mese).
• Emocromo periferico e differenziale (all'ingresso e ogni quindici giorni).
• Biopsia del midollo osseo (all'ingresso; alla fine del 4° corso; alla fine dello studio-8° corso).
• Aspirato midollare (all'ingresso; alla fine del 4° corso; alla fine dello studio-8° corso).
• Citogenetica (in ingresso; al termine del 4° corso; al termine del corso -8° corso).
• Profilo biochimico del sangue (all'ingresso e ogni mese).
• HBV, HCV, HIV (all'ingresso).
• Gene Profile (all'ingresso; alla fine del 4° corso; alla fine del percorso di studio-8° corso).
• Citochine, Onc.M, IL6, IL11 (all'ingresso; alla fine del 4° corso; alla fine del corso-8° corso).
• FACT-an (all'ingresso; alla fine di ogni corso).