5-Azacitidine bij myelodysplastische syndromen (MDS'en) met een laag risico (MDSAZA0706)

5-Azacitidine (5-AZA) is het meest veelbelovende medicijn voor de behandeling van MDS'en. Bij subcutane toediening van een dosis van 75 mg/m2/dag gedurende 7 dagen, elke 28 dagen (elke maand), produceert 5-Aza hoge percentages trilineage-responsen, vermindert het risico op progressie naar AML bij MDS met hoog risico en verbetert het de kwaliteit van leven . Het gebruik van 5-Aza in de eerdere fasen van MDS zou het proliferatieve voordeel van de MDS-kloon kunnen verminderen en de hergroei van normale hematopoëse kunnen bevorderen. Andere doses of schema's kunnen de werkzaamheid ervan verbeteren. Genexpressieprofielstudies bij MDS-patiënten die gevoelig of resistent zijn tegen 5-AZA ontbreken en gegevens uit deze studies kunnen nuttig zijn om de mechanismen van 5-azacitidine te verduidelijken en de therapie te optimaliseren.

Doelstellingen van het onderzoek

Primair:

• Om de werkzaamheid (hematologische respons) en toxiciteit van 5-Aza vijfdaags maandelijks behandelingsschema te evalueren bij patiënten met MDS met een laag risico (IPSS 0-INT1)

Ondergeschikt:

• KvL evalueren met behulp van de FACT-An-vragenlijst
• Om de tijd tot progressie van MDS te evalueren;
• Evalueren van het genexpressieprofiel van MDS-patiënten die gevoelig of resistent zijn voor 5-AZA;
• Om de niveaus van oncostatine M, interleukine-6 ​​en interleukine-11 te evalueren bij de responders en non-responders.

Azacitidine wordt dagelijks subcutaan toegediend in een dosis van 75 mg/m² gedurende 5 opeenvolgende dagen om de 28 dagen (elke maand) voor in totaal 8 kuren. De doseringen van 5-Aza worden als volgt aangepast:

Patiëntenzorg en andere medicijnen

• Erytrocyten worden getransfundeerd om een ​​Hb-waarde > 90 g/L te behouden, of wanneer dit geïndiceerd is.
• Bloedplaatjes worden getransfundeerd als het aantal bloedplaatjes < 20 x 109/L is, of wanneer dit geïndiceerd is.
• EPO is niet toegestaan ​​tijdens de proefperiode (8 maanden = 8 kuren 5-AZA therapie)
• Granulocyten of granulocyten-monocyten-koloniestimulerende factor (G-CSF of GM-CSF) zijn toegestaan ​​in geval van ernstige neutropenie en/of systemische infectie.
• Antibiotica en antischimmelmiddelen per os worden profylaxe gegeven als neutrofielen <0,5 x 109/L.
• Antibiotica worden i.v. bij koorts (> 38°C gedurende > 24 uur) of wanneer dit geïndiceerd is.
• Antischimmelmiddelen worden i.v. bij koorts die langer dan 5 dagen aanhoudt antibiotica i.v. of wanneer aangegeven.
• Andere experimentele medicijnen of middelen zijn niet toegestaan.
• Als een ander experimenteel geneesmiddel of middel wordt toegediend, moet de patiënt de behandeling met 5-AZA stopzetten en stopt hij met studeren.

Definitie van respons

De respons op de behandeling zal worden beoordeeld volgens de IWG 2006-criteria, zoals gerapporteerd door Cheson et al.(28) (Bijlage F)

Responscriteria voor het veranderen van het natuurlijk beloop van MDS:

• Complete remissie (CR) Beenmerg: ≤5% myeloblasten met normale rijping van alle cellijnen Aanhoudende dysplasie zal opgemerkt worden Perifeer bloed: Hgb ≥ 11g/dl, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, neutrofielen ≥ 1,0 x 109/l, blasten 0%
• Gedeeltelijke remissie (PR)

Alle CR-criteria indien abnormaal vóór de behandeling, behalve:

Beenmergblasten daalden met ≥50% ten opzichte van voorbehandeling, maar nog steeds >5% Cellulariteit en morfologie niet relevant

• Merg-CR Beenmerg ≤ 5% myeloblasten en afname met ≥ 50% ten opzichte van voorbehandeling Perifeer bloed: als HI-respons, worden ze genoteerd naast beenmerg-CR
• Stabiele ziekte Het niet bereiken van ten minste PR, maar geen bewijs van progressie gedurende >8 weken
• Falen Overlijden tijdens behandeling of ziekteprogressie gekenmerkt door verergering van cytopenieën, toename van het percentage beenmergblasten of progressie naar een meer gevorderd MDS FAB-subtype dan voorbehandeling.
• Terugval na CR of PR

Ten minste een van de volgende:

• Keer terug naar het beenmergontploffingspercentage van voor de behandeling
• Verlaging van ≥ 50% van maximale remissie/responsniveaus in granulocyten of bloedplaatjes

• Verlaging van de Hgb-concentratie met ≥ 1,5 g/dl of transfusieafhankelijkheid

  • Cytogenetische respons

    1. Volledige verdwijning van de chromosomale afwijking zonder dat er nieuwe verschijnen
    2. Gedeeltelijk Minstens 50% reductie van de chromosomale afwijking
  • Ziekteprogressie Voor patiënten met minder dan 5% blasten: ≥50% toename van blasten tot > 5% blasten 5%-10% blasten: ≥50% toename tot >10% blasten 10%-20% blasten: ≥ 50% toename tot > 20% blasten 20%-30% blasten: ≥50% stijging tot >30% blasten Een van de volgende Minstens 50% afname van maximale remissie/respons in granulocyten of bloedplaatjes Daling van Hgb met ≥ 2g/dl Transfusieafhankelijkheid

Overleving

Eindpunten:

Algemeen: overlijden door welke oorzaak dan ook Gebeurtenisvrij: falen of overlijden door welke oorzaak dan ook PFS: ziekteprogressie of overlijdensvorm MDS DFS: tijd tot terugval Oorzaakspecifiek overlijden: overlijden gerelateerd aan MDS

Responscriteria voor hematologische verbetering (HI)

• Erytroïde respons (HI-E) (voorbehandeling, <11 g/dl) Hgb-toename met ≥1,5 g/dl Relevante vermindering van eenheden RBC-transfusie met een absoluut aantal van ten minste 4 RBC-transfusies/8 weken vergeleken met het aantal transfusies vóór behandeling in de afgelopen 8 weken. Alleen RBC-transfusies gegeven bij een Hgb ≤ 9,0 g/dl voorbehandeling tellen mee voor de RBC-transfusieresponsevaluatie
• Bloedplaatjesrespons (HI-P)(voorbehandeling, <100 x 109/l) Absolute toename van ≥ 30 x 109/l voor patiënten die beginnen met >20 x 109/l bloedplaatjes Toename van < 20 x 109/l tot >20 x 109 /l en met minstens 100%
• Neutrofielenrespons (HI-N) (voorbehandeling, <1,0 x 109/l) Ten minste 100% toename en een absolute toename > 0,5 x 109/l

• Progressie of terugval na HI

  1. Ten minste een van de volgende:
  2. Minstens 50% afname van maximale responsniveaus in granulocyten of bloedplaatjes
  3. Vermindering van Hgb met ≥ 1,5 g/dl Transfusieafhankelijkheid

Kwaliteit van leven (QoL) De kwaliteit van leven wordt beoordeeld door de FACT-An-score vóór de behandeling en maandelijks tijdens het onderzoek, aan het einde van elke behandelingscyclus. De FACT-An-vragenlijst zal worden uitgevoerd als poliklinische interviews door een getrainde verpleegkundige De QoL-batterij, volgens de FACT-An-vragenlijst, bestaat uit items zoals fysieke, functionele, emotionele, sociaal-spirituele symptomen

Patiënt evaluatie

• Lichamelijk onderzoek (bij binnenkomst en maandelijks).
• Perifeer bloedbeeld en differentieel (bij binnenkomst en om de twee weken).
• Beenmergbiopsie (bij aanvang; aan het einde van de 4e cursus; aan het einde van studie-8e cursus).
• Beenmergaspiraat (bij binnenkomst; aan het einde van de 4e cursus; aan het einde van studie-8e cursus).
• Cytogenetica (bij binnenkomst; aan het einde van de 4e cursus; aan het einde van de studie -8e cursus).
• Bloedbiochemieprofiel (bij binnenkomst en elke maand).
• HBV, HCV, HIV (bij binnenkomst).
• Gene Profile (bij binnenkomst; aan het einde van de 4e cursus; aan het einde van studie-8e cursus).
• Cytokines, Onc.M, IL6, IL11 (bij binnenkomst; aan het einde van de 4e cursus; aan het einde van studie-8e cursus).
• FACT-an (bij binnenkomst; aan het einde van elke cursus).