Rekombinantní erytropoetin pro neuroprotekci u velmi předčasně narozených kojenců

Periventrikulární leukomalacie (PVL) je jedním z nejčastějších poranění mozku, ke kterým dochází u předčasně narozených dětí. Zánět, hypoxie-ischemie, tvorba volných kyslíkových radikálů a excitotoxicita jsou všechny známé patogenní mechanismy, které toto poškození zprostředkovávají. Přestože bylo navrženo několik léčebných strategií, jen málo terapií účinně zmírňuje škodlivé účinky hypoxie-ischémie u předčasně narozených novorozenců a následné neurovývojové následky. Bylo prokázáno, že erytropoetin (EPO) chrání proti hypoxicko-ischemickým a zánětlivým poraněním v kultuře neuronových buněk, zvířecích modelech poranění mozku a klinických studiích na dospělých lidech. Během posledního desetiletí byl rekombinantní lidský Epo (rhEpo) široce používán u předčasně narozených dětí k prevenci nebo léčbě anémie předčasně narozených dětí, obecně byl rhEpo považován za bezpečný a dobře tolerovaný u předčasně narozených dětí. EPO bylo považováno za neschopné projít hematoencefalickou bariérou při nízké dávce. Důkazy z pokusů na zvířatech ukazují, že rhEpo musí být podáváno ve vysokých dávkách na začátku nebo během krátkého (až 6 hodin), kritického časového období po začátku poranění mozku, aby se dosáhlo významného neuroprotektivního účinku. Nedávná studie s použitím vysokých dávek rhEpo (3000 U rhEpo/kg tělesné hmotnosti při narození) pro neuroprotekci u velmi předčasně narozených dětí odhalila, že nebyly identifikovány žádné známky nežádoucích účinků časné léčby vysokými dávkami rhEpo u velmi předčasně narozených dětí. Na rozdíl od toho nedávná studie PVL na krysím modelu odhalila, že použití nízké dávky rhEpo (50-100 U/kg) bylo účinné při léčbě poškození mozku vyvolaného hypoxií-ischemií a neovlivnilo normální zralost oligodendrocytů. Klinické studie naznačují, že pohlaví ovlivňuje reakci na poranění mozku. Ment a spolupracovníci uvedli, že inhibitor cyklooxygenázy indomethacin zlepšil intraventrikulární krvácení a zlepšil kognici u chlapců s velmi nízkou porodní hmotností, ale ne u dívek. Na tomto základě vědci hodlají prozkoumat (i) zda nízké dávky rhEpo (100 U/kg) nebo vysoké dávky rhEpo (3 000 U/kg) podávané velmi předčasně narozeným dětem (gestační věk < 32 týdnů) bezprostředně po narození a následně během prvních 2 dnů je bezpečný a má neuroprotektivní vlastnosti; (ii) zda existují rozdíly mezi pohlavími v reakci na hypoxicko-ischemický inzult a léčbu EPO; (iii) farmakokinetika nízké dávky a vysoké dávky rhEPO. Velmi předčasně narozené děti s gestačním věkem < 32 týdnů a přijaté na naši JIP jsou způsobilé k zápisu. Po získání informovaného souhlasu budou kojenci náhodně rozděleni do tří skupin na základě dvojitě zaslepeného designu. Studovaná medikace (rhEpo nebo NaCl 0,9 %) se vydá každému číslu pacienta, který je pro klinické výzkumníky zaslepen. Epoetin Beta nebo ekvivalentní objem normálního fyziologického roztoku placeba se podává intravenózně po dobu 10 minut 3 až 6 hodin po porodu a ve 24hodinovém intervalu pro další 2 dávky. Primárním krátkodobým výsledným ukazatelem je poranění mozku (intraventrikulární krvácení (IVH) a periventrikulární leukomalacie (PVL)) a ROP. Sekundárními následky jsou sepse, nekrotizující enterokolitida (NEC), perzistující ductus arteriosus (PDA), apnoe nedonošených a chronické plicní onemocnění. Dlouhodobé výsledky jsou, zda časná léčba nízkými nebo vysokými dávkami rhEpo u velmi předčasně narozených dětí nakonec zlepšuje neurologický vývoj ve 24 měsících a 5 letech korigovaného věku.