Eritropoyetina recombinante para la neuroprotección en lactantes muy prematuros

La leucomalacia periventricular (PVL) es una de las lesiones cerebrales más comunes que ocurren en los bebés prematuros. La inflamación, la hipoxia-isquemia, la formación de radicales libres de oxígeno y la excitotoxicidad son mecanismos patogénicos conocidos que median en esta lesión. Aunque se han ideado varias estrategias de tratamiento, pocas terapias mitigan de manera efectiva los efectos nocivos de la hipoxia-isquemia en los recién nacidos prematuros y las secuelas del neurodesarrollo resultantes. Se ha demostrado que la eritropoyetina (EPO) protege contra las lesiones hipóxico-isquémicas e inflamatorias en cultivos de células neuronales, modelos animales de lesión cerebral y ensayos clínicos en humanos adultos. Durante la última década, la Epo humana recombinante (rhEpo) se ha utilizado ampliamente en bebés prematuros para prevenir o tratar la anemia del prematuro; en general, se ha considerado que la rhEpo es segura y bien tolerada en bebés prematuros. Se consideró que la EPO no podía atravesar la barrera hematoencefálica en dosis bajas. La evidencia de experimentos con animales revela que la rhEpo debe administrarse en dosis altas al principio o dentro de un período de tiempo crítico corto (hasta 6 horas) después del inicio de la lesión cerebral para lograr un efecto neuroprotector significativo. Un estudio reciente que usó dosis altas de rhEpo (3000 U rhEpo/kg de peso corporal al nacer) para la neuroprotección en bebés muy prematuros reveló que no se identificaron signos de efectos adversos del tratamiento temprano con dosis altas de rhEpo en bebés muy prematuros. Contrariamente a esto, un estudio reciente en PVL de un modelo de rata reveló que el uso de una dosis baja de rhEpo (50-100 U/kg) fue efectivo en el tratamiento del daño cerebral inducido por hipoxia-isquemia y no afectó la madurez normal de los oligodendrocitos. Los estudios clínicos sugieren que el género influye en la respuesta a la lesión cerebral. Ment y colaboradores informaron que el inhibidor de la ciclooxigenasa indometacina mejoró la hemorragia intraventricular y mejoró la cognición en los niños de muy bajo peso al nacer, pero no en las niñas. Sobre esta base, los investigadores intentan investigar (i) si se administran dosis bajas de rhEpo (100 U/kg) o dosis altas de rhEpo (3000 U/kg) a bebés muy prematuros (edad de gestación < 32 semanas) inmediatamente después del nacimiento y posteriormente durante los primeros 2 días es seguro y posee propiedades neuroprotectoras; (ii) si existen diferencias de género en la respuesta al insulto hipoxia-isquémico y al tratamiento con EPO; (iii) la farmacocinética de dosis bajas y dosis altas de rhEPO. Los bebés muy prematuros con una edad gestacional de < 32 semanas y admitidos en nuestra UCIN son elegibles para la inscripción. Después de obtener el consentimiento informado, los bebés se asignarán aleatoriamente a tres grupos según un diseño doble ciego. El medicamento del estudio (rhEpo o NaCl al 0,9 %) se dispensa a cada número de pacientes que no conocen los investigadores clínicos. La epoyetina beta o un volumen equivalente de placebo de solución salina normal se administra por vía intravenosa durante un período de 10 minutos a las 3 a 6 horas después del nacimiento, y con un intervalo de 24 horas para otras 2 dosis. Las medidas de resultado primarias a corto plazo son lesión cerebral (hemorragia intraventricular (IVH) y leucomalacia periventricular (PVL)) y ROP. Los resultados secundarios son sepsis, enterocolitis necrotizante (NEC), conducto arterioso persistente (PDA), apnea del prematuro y enfermedad pulmonar crónica. Los resultados a largo plazo son si el tratamiento temprano con dosis bajas o altas de rhEpo en lactantes muy prematuros finalmente mejora el resultado del desarrollo neurológico a los 24 meses y 5 años de edad corregida.