Érythropoïétine recombinante pour la neuroprotection chez les nourrissons très prématurés

La leucomalacie périventriculaire (PVL) est l'une des lésions cérébrales les plus courantes chez les prématurés. L'inflammation, l'hypoxie-ischémie, la formation de radicaux libres d'oxygène et l'excitotoxicité sont tous des mécanismes pathogènes connus qui interviennent dans cette lésion. Bien que plusieurs stratégies de traitement aient été conçues, peu de thérapies atténuent efficacement les effets néfastes de l'hypoxie-ischémie chez les nouveau-nés prématurés et les séquelles du développement neurologique qui en découlent. L'érythropoïétine (EPO) s'est avérée protectrice contre les lésions hypoxiques-ischémiques et inflammatoires dans la culture de cellules neuronales, les modèles animaux de lésions cérébrales et les essais cliniques sur des humains adultes. Au cours de la dernière décennie, l'Epo humaine recombinante (rhEpo) a été largement utilisée chez les prématurés pour prévenir ou traiter l'anémie du prématuré. En général, la rhEpo a été considérée comme sûre et bien tolérée chez les prématurés. L'EPO a été considérée comme incapable de traverser la barrière hémato-encéphalique à faible dose. Les preuves issues des expérimentations animales révèlent que la rhEpo doit être administrée à fortes doses au début ou dans un court (jusqu'à 6 heures) période critique après le début de la lésion cérébrale pour obtenir un effet neuroprotecteur significatif. Une étude récente utilisant de la rhEpo à haute dose (3000 U rhEpo/kg de poids corporel à la naissance) pour la neuroprotection chez les grands prématurés a révélé qu'aucun signe d'effet indésirable d'un traitement précoce à haute dose de rhEpo chez les grands prématurés n'a été identifié. Contrairement à cela, une étude récente en PVL d'un modèle de rat a révélé que l'utilisation d'une faible dose de rhEpo (50-100 U/kg) était efficace dans le traitement des lésions cérébrales induites par l'hypoxie-ischémie et n'affectait pas la maturité normale des oligodendrocytes. Des études cliniques suggèrent que le sexe influence la réponse aux lésions cérébrales. Ment et ses collègues ont rapporté que l'indométhacine, un inhibiteur de la cyclooxygénase, a amélioré l'hémorragie intraventriculaire et amélioré la cognition chez les garçons de très faible poids à la naissance, mais pas chez les filles. Sur cette base, les chercheurs ont l'intention d'étudier (i) si la rhEpo à faible dose (100 U/kg) ou la rhEpo à forte dose (3 000 U/kg) administrée aux nourrissons très prématurés (âge gestationnel < 32 semaines) immédiatement après la naissance et par la suite pendant les 2 premiers jours est sans danger et possède des propriétés neuroprotectrices ; (ii) s'il existe des différences entre les sexes en réponse à l'insulte hypoxique-ischémique et au traitement à l'EPO ; (iii) la pharmacocinétique de la rhEPO à faible dose et à forte dose. Les nourrissons très prématurés avec un âge gestationnel de < 32 semaines et admis à notre USIN sont éligibles pour l'inscription. Une fois le consentement éclairé obtenu, les nourrissons seront répartis au hasard en trois groupes selon une conception en double aveugle. Le médicament à l'étude (rhEpo ou NaCl 0,9 %) est distribué à chaque numéro de patient qui est aveuglé aux investigateurs cliniques. L'époietine bêta ou un volume équivalent de placebo salin normal est administré par voie intraveineuse pendant une période de 10 minutes 3 à 6 heures après la naissance, et à 24 heures d'intervalle pour 2 autres doses. Les principaux critères de jugement à court terme sont les lésions cérébrales (hémorragie intraventriculaire (IVH) et leucomalacie périventriculaire (PVL)) et ROP. Les résultats secondaires sont la septicémie, l'entérocolite nécrosante (NEC), le canal artériel persistant (PDA), l'apnée du prématuré et la maladie pulmonaire chronique. Les résultats à long terme sont de savoir si un traitement précoce à faible dose ou à forte dose de rhEpo chez les nourrissons très prématurés améliore finalement les résultats neurodéveloppementaux à 24 mois et 5 ans d'âge corrigé.