Eritropoietina ricombinante per la neuroprotezione nei neonati molto pretermine

La leucomalacia periventricolare (PVL) è una delle lesioni cerebrali più comuni che si verificano nei neonati prematuri. Infiammazione, ipossia-ischemia, formazione di radicali liberi dell'ossigeno ed eccitotossicità sono tutti meccanismi patogenetici noti che mediano questa lesione. Sebbene siano state ideate diverse strategie di trattamento, poche terapie mitigano efficacemente gli effetti dannosi dell'ipossia-ischemia nei neonati pretermine e le conseguenti sequele di sviluppo neurologico. L'eritropoietina (EPO) ha dimostrato di essere protettiva contro le lesioni ipossico-ischemiche e infiammatorie nella coltura di cellule neuronali, modelli animali di lesioni cerebrali e studi clinici su esseri umani adulti. Durante l'ultimo decennio, l'Epo umano ricombinante (rhEpo) è stato ampiamente utilizzato nei neonati pretermine per prevenire o trattare l'anemia della prematurità, in generale, rhEpo è stato considerato sicuro e ben tollerato nei neonati prematuri. L'EPO è stato considerato non in grado di attraversare la barriera emato-encefalica a basse dosi. Le prove degli esperimenti sugli animali rivelano che rhEpo deve essere somministrato in dosi elevate all'inizio o entro un breve periodo di tempo critico (fino a 6 ore) dopo l'insorgenza della lesione cerebrale per ottenere un significativo effetto neuroprotettivo. Uno studio recente che ha utilizzato rhEpo ad alte dosi (3000 U rhEpo/kg di peso corporeo alla nascita) per la neuroprotezione nei neonati molto pretermine ha rivelato che non sono stati identificati segni di effetti avversi del trattamento precoce con rhEpo ad alte dosi nei neonati molto prematuri. Contrariamente a questo, un recente studio in PVL di un modello di ratto ha rivelato che l'uso di una bassa dose di rhEpo (50-100 U/kg) era efficace nel trattamento del danno cerebrale indotto da ipossia-ischemia e non influenzava la normale maturità degli oligodendrociti. Studi clinici suggeriscono che il genere influenza la risposta alla lesione cerebrale. Ment e colleghi hanno riferito che l'inibitore della cicloossigenasi indometacina ha migliorato l'emorragia intraventricolare e migliorato la cognizione nei ragazzi di peso alla nascita molto basso, ma non nelle ragazze. Su questa base, i ricercatori intendono indagare (i) se rhEpo a basso dosaggio (100 U/kg) o ad alto dosaggio (3.000 U/kg) somministrato a neonati molto pretermine (età gestazionale < 32 settimane) immediatamente dopo la nascita e successivamente durante i primi 2 giorni è sicuro e possiede proprietà neuroprotettive; (ii) se ci sono differenze di genere in risposta all'insulto ipossia-ischemico e al trattamento con EPO; (iii) la farmacocinetica di rhEPO a basse e alte dosi. I neonati molto pretermine con età gestazionale <32 settimane e ammessi alla nostra terapia intensiva neonatale sono idonei per l'arruolamento. Dopo aver ottenuto il consenso informato, i bambini verranno assegnati in modo casuale a tre gruppi basati su un disegno in doppio cieco. Il farmaco in studio (rhEpo o NaCl 0,9%) viene somministrato a ciascun numero di pazienti che è cieco agli investigatori clinici. L'epoietina beta o un volume equivalente di normale soluzione salina placebo viene somministrato per via endovenosa per un periodo di 10 minuti da 3 a 6 ore dopo la nascita e a intervalli di 24 ore per altre 2 dosi. (IVH) e leucomalacia periventricolare (PVL)) e ROP. Gli esiti secondari sono la sepsi, l'enterocolite necrotizzante (NEC), il dotto arterioso persistente (PDA), l'apnea del prematuro e la malattia polmonare cronica. I risultati a lungo termine sono se il trattamento precoce a basso dosaggio o ad alto dosaggio di rhEpo nei neonati molto pretermine migliora infine l'esito dello sviluppo neurologico a 24 mesi e 5 anni di età corretta.