Rekombinowana erytropoetyna do neuroprotekcji u bardzo wcześniaków

Leukomalacja okołokomorowa (PVL) jest jednym z najczęstszych urazów mózgu występujących u wcześniaków. Zapalenie, niedotlenienie-niedokrwienie, powstawanie wolnych rodników tlenowych i ekscytotoksyczność to wszystkie znane mechanizmy patogenne, które pośredniczą w tym uszkodzeniu. Chociaż opracowano kilka strategii leczenia, niewiele terapii skutecznie łagodzi szkodliwe skutki niedotlenienia-niedokrwienia u wcześniaków i wynikające z nich następstwa rozwoju neurologicznego. Wykazano, że erytropoetyna (EPO) chroni przed urazami niedotlenieniowo-niedokrwiennymi i zapalnymi w hodowli komórek nerwowych, zwierzęcych modelach uszkodzenia mózgu i badaniach klinicznych dorosłych ludzi. W ciągu ostatniej dekady rekombinowana ludzka Epo (rhEpo) była szeroko stosowana u wcześniaków do zapobiegania lub leczenia niedokrwistości wcześniaków, ogólnie uznano, że rhEpo jest bezpieczna i dobrze tolerowana u wcześniaków. Uznano, że EPO nie jest w stanie przejść przez barierę krew-mózg w niskiej dawce. Dowody z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że rhEpo musi być podawane w dużych dawkach na początku lub w krótkim (do 6 godzin), krytycznym okresie po wystąpieniu uszkodzenia mózgu, aby osiągnąć znaczący efekt neuroprotekcyjny. Niedawne badanie z zastosowaniem wysokiej dawki rhEpo (3000 j. rhEpo/kg masy ciała przy urodzeniu) do neuroprotekcji u bardzo wcześniaków wykazało, że nie zidentyfikowano żadnych oznak niepożądanych skutków wczesnego leczenia dużymi dawkami rhEpo u bardzo wcześniaków. W przeciwieństwie do tego, ostatnie badanie PVL na szczurzym modelu wykazało, że stosowanie niskiej dawki rhEpo (50-100 U/kg) było skuteczne w leczeniu uszkodzeń mózgu wywołanych przez niedotlenienie-niedokrwienie i nie wpływało na normalną dojrzałość oligodendrocytów. Badania kliniczne sugerują, że płeć wpływa na reakcję na uszkodzenie mózgu. Ment i współpracownicy donieśli, że inhibitor cyklooksygenazy, indometacyna, łagodził krwotok śródkomorowy i poprawiał funkcje poznawcze u chłopców z bardzo niską masą urodzeniową, ale nie u dziewcząt. Na tej podstawie naukowcy zamierzają zbadać (i) czy niską dawkę rhEpo (100 j./kg) czy wysoką dawkę rhEpo (3000 j./kg) podaje się bardzo wcześniakom (wiek ciąży < 32 tygodnie) bezpośrednio po urodzeniu oraz następnie przez pierwsze 2 dni jest bezpieczny i ma właściwości neuroprotekcyjne; (ii) czy istnieją różnice między płciami w odpowiedzi na niedotlenienie-niedokrwienie i leczenie EPO; (iii) farmakokinetykę niskiej i wysokiej dawki rhEPO. Bardzo wcześniaki z wiekiem ciążowym < 32 tygodni i przyjęte na nasz NICU kwalifikują się do rejestracji. Po uzyskaniu świadomej zgody niemowlęta zostaną losowo przydzielone do trzech grup w oparciu o podwójnie ślepą próbę. Badany lek (rhEpo lub NaCl 0,9%) jest wydawany każdemu numerowi pacjentów, który jest zaślepiony dla badaczy klinicznych. Epoetynę Beta lub równoważną objętość placebo w postaci soli fizjologicznej podaje się dożylnie przez 10 minut od 3 do 6 godzin po urodzeniu, a następnie w odstępie 24 godzin kolejne 2 dawki. Głównym krótkoterminowym wskaźnikiem wyniku jest uszkodzenie mózgu (krwotok dokomorowy) (IVH) i leukomalacji okołokomorowej (PVL)) i ROP. Wtórnymi skutkami są posocznica, martwicze zapalenie jelit (NEC), przetrwały przewód tętniczy (PDA), bezdech wcześniaków i przewlekła choroba płuc. Długoterminowe wyniki dotyczą tego, czy wczesne leczenie małymi lub dużymi dawkami rhEpo u bardzo wcześniaków ostatecznie poprawia wynik neurorozwojowy w wieku skorygowanym 24 miesięcy i 5 lat.