Hodnocení farmakokinetiky a snášenlivosti současného perorálního podání vícenásobné dávky ketokonazolu a IV (bolusové) infuze eribulinu u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý solidní nádor, který po standardní terapii progredoval nebo pro který neexistuje žádná standardní terapie (včetně chirurgického zákroku nebo radiační terapie).
2. Vyřešení všech toxicit souvisejících s chemoterapií nebo zářením na stupeň závažnosti 1 nebo nižší, s výjimkou stabilní senzorické neuropatie ≤ stupně 2 a alopecie.
3. Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
5. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
6. Pacienti musí mít adekvátní renální funkce, o čemž svědčí sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl (≤ 176 mol/L) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (min) podle Cockcroftova a Gaultova vzorce.
7. Pacienti musí mít adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) a alkalická fosfatáza, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3násobek ULN (v případě jaterních metastáz ≤ 5krát ULN nebo v případě kostních metastáz jaterní specifická alkalická fosfatáza ≤ 3krát ULN).
8. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, o čemž svědčí absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l, hemoglobin ≥ 10,0 g/dl nebo ≥ 6,2 mmol/l (hemoglobin < 10,0 g/dl nebo < 6,2 mmol/l L je přijatelný, pokud je korigován růstovým faktorem nebo transfuzí) a trombocyty ≥ 100 x 10^9/l.
9. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat protokol studie po dobu trvání studie.
10. Pacienti musí dát písemný informovaný souhlas před jakýmkoliv screeningovým postupem specifickým pro studii s tím, že pacient může souhlas kdykoli bez předsudků odvolat.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří během stanovené doby před zahájením léčby eribulinem podstoupili některou z následujících léčeb:

   1. Chemoterapie, ozařování nebo biologická léčba do 2 týdnů.
   2. Hormonální terapie do 1 týdne.
   3. Jakýkoli zkoumaný lék do 4 týdnů.
2. Pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčbu warfarinem nebo příbuznými sloučeninami, jinou než kvůli průchodnosti linie a nelze je změnit na léčbu založenou na heparinu, nejsou způsobilí. Pokud má pacient pokračovat v minidávce warfarinu, musí být pečlivě sledován protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR).
3. Pacienti dostávali v době zahájení studie jakoukoli medikaci, doplňky stravy nebo jiné sloučeniny nebo látky, o nichž je známo, že indukují nebo inhibují aktivitu CYP3A4, s výjimkou ketokonazolu. Úplný seznam lze nalézt na http://medicine/iupui.edu/flockhart/table.htm.
4. Pacienti, u kterých je použití ketokonazolu kontraindikováno.
5. Pacienti, kteří dostávají léky, které mohou ovlivnit metabolismus ketokonazolu.
6. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící; ženy ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem při screeningu nebo bez těhotenského testu; ženy ve fertilním věku, pokud (1) nejsou chirurgicky sterilní nebo (2) podle názoru zkoušejícího nepoužívají adekvátní antikoncepční prostředky. Ženy v perimenopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět.
7. Plodní muži, kteří nejsou ochotni užívat antikoncepci, nebo plodní muži s partnerkou, která není ochotna antikoncepci užívat.
8. Pacienti, jejichž střevní absorpce je narušena.
9. Závažné/nekontrolované interkurentní onemocnění/infekce.
10. Významné kardiovaskulární poškození (městnavé srdeční selhání v anamnéze > New York Heart Association (NYHA) stupeň II, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců nebo závažná srdeční arytmie.
11. Pacienti s orgánovým aloštěpem vyžadujícím imunosupresi (nezahrnuje transfuze krve a krevních složek).
12. Pacienti se známým pozitivním stavem viru lidské imunodeficience (HIV).
13. Pacienti s mozkovými nebo subdurálními metastázami nejsou vhodní, pokud nedokončili lokální terapii a nepřerušili užívání kortikosteroidů pro tuto indikaci po dobu nejméně 4 týdnů před zahájením léčby eribulinem.
14. Pacienti s meningeální karcinomatózou.
15. Pacienti s přecitlivělostí na halichondrin B a/nebo sloučeniny podobné halichondrinu B.
16. Pacienti s již existující neuropatií > 2. stupně.
17. Pacienti s jiným významným onemocněním nebo poruchami, které by podle názoru výzkumníka vyřadily pacienta ze studie.