Évaluation de la pharmacocinétique et de la tolérance de la co-administration d'une dose orale multiple de kétoconazole et d'une perfusion IV (bolus) d'éribuline chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir une tumeur solide avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement qui a progressé après un traitement standard ou pour laquelle aucun traitement standard n'existe (y compris la chirurgie ou la radiothérapie).
2. Résolution de toutes les toxicités liées à la chimiothérapie ou à la radiothérapie de grade 1 ou moins, à l'exception de la neuropathie sensorielle stable ≤ grade 2 et de l'alopécie.
3. Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
5. Espérance de vie ≥ 3 mois.
6. Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate comme en témoigne une créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL (≤ 176 mol/L) ou une clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/minute (min) selon la formule de Cockcroft et Gault.
7. Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate comme en témoigne une bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et une phosphatase alcaline, une alanine aminotransférase (ALT) et une aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la LSN (en cas de métastases hépatiques ≤ 5 fois la LSN ou en cas de métastases osseuses, la phosphatase alcaline spécifique du foie ≤ 3 fois la LSN).
8. Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate, comme en témoigne un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L, une hémoglobine ≥ 10,0 g/dL ou ≥ 6,2 mmol/L (une hémoglobine < 10,0 g/dL ou < 6,2 mmol/ L est acceptable s'il est corrigé par facteur de croissance ou transfusion), et plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
9. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole d'étude pendant toute la durée de l'étude.
10. Les patients doivent donner leur consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage spécifique à l'étude, étant entendu que le patient peut retirer son consentement à tout moment sans préjudice.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant reçu l'un des traitements suivants au cours de la période spécifiée avant le début du traitement par l'éribuline :

   1. Chimiothérapie, radiothérapie ou thérapie biologique dans les 2 semaines.
   2. Hormonothérapie dans la semaine.
   3. Tout médicament expérimental dans les 4 semaines.
2. Les patients qui reçoivent un traitement anticoagulant avec de la warfarine ou des composés apparentés, autre que pour la perméabilité de la ligne et qui ne peuvent pas être remplacés par un traitement à base d'héparine, ne sont pas éligibles. Si un patient doit continuer à prendre de la warfarine à mini-doses, le temps de prothrombine (TP) ou le rapport international normalisé (INR) doit être étroitement surveillé.
3. Patients recevant, au début de l'étude, tout médicament, complément alimentaire ou autre composé ou substance connu pour induire ou inhiber l'activité du CYP3A4, à l'exception du kétoconazole. Une liste complète peut être trouvée à http://medicine/iupui.edu/flockhart/table.htm.
4. Patients pour lesquels l'utilisation du kétoconazole est contre-indiquée.
5. Patients recevant des médicaments susceptibles d'influencer le métabolisme du kétoconazole.
6. Les femmes enceintes ou qui allaitent ; les femmes en âge de procréer avec un test de grossesse positif lors du dépistage ou sans test de grossesse ; les femmes en âge de procréer à moins que (1) chirurgicalement stérile ou (2) en utilisant des mesures de contraception adéquates de l'avis de l'investigateur. Les femmes en périménopause doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer.
7. Hommes fertiles qui ne veulent pas utiliser la contraception ou hommes fertiles avec une partenaire féminine qui ne veut pas utiliser la contraception.
8. Patients dont l'absorption intestinale est altérée.
9. Maladie/infection intercurrente grave/non maîtrisée.
10. Insuffisance cardiovasculaire significative (antécédents d'insuffisance cardiaque congestive > New York Heart Association (NYHA) Grade II, angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, ou arythmie cardiaque grave.
11. Patients porteurs d'allogreffes d'organes nécessitant une immunosuppression (à l'exclusion des transfusions de sang et de composants sanguins).
12. Patients dont le statut positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est connu.
13. Les patients présentant des métastases cérébrales ou sous-durales ne sont pas éligibles, sauf s'ils ont terminé le traitement local et ont arrêté l'utilisation des corticoïdes pour cette indication pendant au moins 4 semaines avant de commencer le traitement par l'éribuline.
14. Patients atteints de carcinose méningée.
15. Patients présentant une hypersensibilité à l'halichondrine B et/ou aux composés de type halichondrine B.
16. Patients avec une neuropathie préexistante > Grade 2.
17. Patients atteints d'autres maladies ou troubles importants qui, de l'avis de l'investigateur, excluraient le patient de l'étude.