Evaluación de la farmacocinética y la tolerancia de la administración conjunta de dosis múltiples orales de ketoconazol y una infusión IV (bolo) de eribulina en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un tumor sólido avanzado confirmado histológica o citológicamente que haya progresado después de la terapia estándar o para el cual no exista una terapia estándar (incluida la cirugía o la radioterapia).
2. Resolución de todas las toxicidades relacionadas con la quimioterapia o la radiación a una gravedad de Grado 1 o inferior, excepto por neuropatía sensorial estable ≤ Grado 2 y alopecia.
3. Los pacientes deben tener una edad ≥ 18 años.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
5. Esperanza de vida de ≥ 3 meses.
6. Los pacientes deben tener una función renal adecuada como lo demuestra la creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dl (≤ 176 mol/l) o el aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/minuto (min) según la fórmula de Cockcroft y Gault.
7. Los pacientes deben tener una función hepática adecuada evidenciada por bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el LSN (en el caso de metástasis hepáticas). ≤ 5 veces el LSN o, en el caso de metástasis óseas, la fosfatasa alcalina específica del hígado ≤ 3 veces el LSN).
8. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea demostrada por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/l, hemoglobina ≥ 10,0 g/dl o ≥ 6,2 mmol/l (una hemoglobina < 10,0 g/dl o < 6,2 mmol/l). L es aceptable si se corrige con factor de crecimiento o transfusión), y plaquetas ≥ 100 x 10^9/L.
9. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo del estudio durante la duración del estudio.
10. Los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de selección específico del estudio con el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido cualquiera de los siguientes tratamientos dentro del período especificado antes de que comience el tratamiento con eribulina:

   1. Quimioterapia, radiación o terapia biológica dentro de las 2 semanas.
   2. Terapia hormonal en 1 semana.
   3. Cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas.
2. Los pacientes que reciben terapia anticoagulante con warfarina o compuestos relacionados, que no sean para la permeabilidad de la línea y que no pueden cambiarse a una terapia basada en heparina, no son elegibles. Si un paciente va a continuar con minidosis de warfarina, entonces el tiempo de protrombina (PT) o el índice internacional normalizado (INR) deben ser monitoreados de cerca.
3. Pacientes que reciban, en el momento del inicio del estudio, cualquier medicación, suplementos dietéticos u otros compuestos o sustancias que se sabe que inducen o inhiben la actividad de CYP3A4, con la excepción de ketoconazol. Se puede encontrar una lista completa en http://medicine/iupui.edu/flockhart/table.htm.
4. Pacientes en los que esté contraindicado el uso de ketoconazol.
5. Pacientes que estén recibiendo medicamentos que puedan influir en el metabolismo del ketoconazol.
6. Mujeres que están embarazadas o amamantando; mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva en la selección o sin prueba de embarazo; mujeres en edad fértil a menos que (1) estén estériles quirúrgicamente o (2) utilicen medidas anticonceptivas adecuadas en opinión del investigador. Las mujeres perimenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles.
7. Hombres fértiles que no están dispuestos a usar métodos anticonceptivos o hombres fértiles con una pareja femenina que no está dispuesta a usar métodos anticonceptivos.
8. Pacientes cuya absorción intestinal está alterada.
9. Enfermedad/infección intercurrente grave/no controlada.
10. Deterioro cardiovascular significativo (antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva > Grado II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o arritmia cardíaca grave.
11. Pacientes con aloinjertos de órganos que requieran inmunosupresión (sin incluir transfusiones de sangre y componentes sanguíneos).
12. Pacientes con estado positivo conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Los pacientes con metástasis cerebrales o subdurales no son elegibles, a menos que hayan completado la terapia local y hayan interrumpido el uso de corticosteroides para esta indicación durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con eribulina.
14. Pacientes con carcinomatosis meníngea.
15. Pacientes con hipersensibilidad a la halicondrina B y/o compuestos similares a la halicondrina B.
16. Pacientes con neuropatía preexistente > Grado 2.
17. Pacientes con otras enfermedades o trastornos significativos que, en opinión del Investigador, excluirían al paciente del estudio.