Vliv rapamycinu na biomarkery související s tolerancí u stabilních příjemců transplantace jater
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Cíl: Otestovat u příjemců transplantovaných jater identifikovaných jako netolerantní, zda vysazení kalcineurinových inhibitorů s následnou 6měsíční léčbou sirolimem mění vzorec exprese souboru genů spojených s tolerancí
Pozadí: Sirolimus je imunosupresivní lék používaný k potlačení autoimunity a k prevenci akutní rejekce štěpu u člověka a má pozoruhodné vlastnosti podporující toleranci u zvířecích transplantačních modelů.
Hypotéza/Specifické cíle: Předpokládáme, že sirolimus podporuje tolerogenní dráhy při transplantaci jater u člověka.
- Testovat u příjemců transplantovaných jater identifikovaných jako netolerantní, zda vysazení kalcineurinových inhibitorů s následnou 6měsíční léčbou sirolimem modifikuje vzorec exprese souboru genů spojených s tolerancí
- Testovat u příjemců transplantovaných jater identifikovaných jako netolerantní, zda konverze z inhibitorů kalcineurinu na sirolimus modifikuje imunitní reakce paměťového typu.
- Testovat u příjemců transplantovaných jater identifikovaných jako netolerantní, zda konverze z monoterapie inhibitorem kalcineurinu na sirolimus ovlivňuje frekvenci, fenotyp a funkci potenciálně imunoregulačních podskupin lymfocytů periferní krve
- Testovat u příjemců transplantovaných jater identifikovaných jako netolerantní, zda konverze z inhibitorů kalcineurinu na sirolimus podporuje epigenetické změny související s imunoregulací a rozvojem/progresí rakoviny
Navrhované metody: Experimenty s genovou expresí: budeme kvantifikovat expresi v periferní krvi souboru genů dříve identifikovaných jako prediktivní pro úspěšné vysazení imunosuprese u stabilních příjemců transplantátu jater. Vzorky krve budou odebrány před a 6 měsíců po přechodu na léčbu sirolimem. Měření hladin genové exprese bude prováděno s využitím real-time TaqMan PCR. Klasifikace pacientů do kategorií tolerantních/netolerantních bude provedena s využitím prahových hodnot a prediktivních algoritmů vyvinutých v naší laboratoři.
Imunofenotypizační studie: v periferní krvi budeme kvantifikovat různé podskupiny mononukleárních buněk zapojených do imunoregulačních drah před a 6 měsíců po konverzi na léčbu sirolimem. Měření budou prováděna pomocí průtokové cytometrie.
Funkční testy: pomocí Sorteru izolujeme CD4+CD25+ regulační T buňky (Treg) z periferní krve před a 6 měsíců po konverzi na léčbu sirolimem. Experimenty se sériovým ředěním budou provedeny v antigenně nespecifickém testu, aby se vyhodnotily relativní supresivní vlastnosti Tregs. Testy IFNg ELISpot budou prováděny paralelně s využitím mononukleárních buněk periferní krve jako buněk respondérů pro měření dárcovsky specifických aloimunitních odpovědí.
Měření metylace DNA: DNA příjemce bude extrahována ze vzorků periferní krve před a po 6měsíční léčbě sirolimem a použita k provedení studií metylace celého genomu pomocí platformy ILLUMINA array.
Očekávané výsledky: Očekáváme, že přesně definujeme účinky sirolimu na dříve identifikované tolerogenní dráhy u lidí a zhodnotíme schopnost tohoto léku zvýšit podíl jaterních příjemců podstupujících úspěšné odstavení imunosuprese.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Barcelona, Španělsko, 08036
- Nábor
- Hospital Clinic Barcelona, University of Barcelona
-
Kontakt:
- Alberto Sanchez-Fueyo, MD
- Telefonní číslo: 2844 34-93-2275400
- E-mail: afueyo@clinic.ub.es
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk ≥ 18 let a hmotnost ≥ 40 kg
- Ženy ve fertilním věku musí mít před náhodným přidělením negativní výsledek těhotenského testu v séru a musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení náhodně přidělené léčby. Každá žena, která během léčebného období otěhotní, musí ze studie vystoupit
- Subjekty, které dostávají imunosupresivní léčbu se stabilním režimem inhibitoru kalcineurinu nebo kombinaci inhibitoru kalcineurinu s kortikosteroidy a/nebo antimetabolitovou terapií po dobu minimálně 4 týdnů před randomizací
- Příjemce transplantace jater s > 3letým sledováním Cockcroft-Gault hodnotami GFR ≥ 40 ml/min
- Celkový počet bílých krvinek >3,0 x 109/l (>3000/mm3), počet krevních destiček >75 x109/l (>75000/mm3), triglyceridy nalačno <3,95 mmol/l (<350 mg/dl), cholesterol nalačno < 7,8 mmol/l (<300 mg/dl). Pokud subjekty v současné době nejsou léčeny pro zvýšený cholesterol a/nebo triglyceridy a jsou vyloučeny ze studie na základě výše uvedených kritérií, bude subjektům nabídnuta antihyperlipidemická terapie.
- Stabilní jaterní funkce definovaná jako: a) normální jaterní funkční testy (AST, ALT, ALP, GGT) během předchozích 6 měsíců; nebo alternativně b) drobné změny jaterních testů, které se nezměnily během předchozích 6 měsíců (AST/ALT < 2násobek normálních hladin; ALP < 1,5násobek normálních hladin; GGT < 3násobek normálních hladin; bilirubin < 3 mg/dl) .
- Absence léčby interferonem pro infekci virem hepatitidy C
- Absence autoimunitních onemocnění vyžadujících imunosupresivní léčbu
- Absence autoimunitního onemocnění jater jako indikace k transplantaci
- Absence jakýchkoliv epizod odmítnutí v předchozích 12 měsících
- Profil genové exprese periferní krve charakteristický pro netolerantní příjemce (pravděpodobnost úspěšného odstavení <5 %)
- Písemný, podepsaný a datovaný informovaný souhlas schválený IRB nebo IEC
Kritéria vyloučení:
- Požadavek na léčbu imunosupresivními léky pro jakékoli jiné indikace, než je prevence rejekce
- Hladiny proteinurie > 0,8 g/den
- Důkaz systémové infekce (např. sepse, bakteriémie, zápal plic atd.) v době náhodného přiřazení.
- Anamnéza dokumentované infekce virem lidské imunodeficience.
- Hyperkoagulační stavy nebo jakákoliv anamnéza hluboké žilní trombózy, HAT nebo trombózy portální žíly. (Výjimka: náhodná cévní trombóza v době explantace jater, která podle názoru zkoušejícího nevystavuje subjekt zvýšenému riziku trombotických příhod.)
- Transplantace jiného štěpu kromě jater
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Sirolimus
Pacienti randomizovaní do této větve přeruší udržovací imunosupresi na bázi kalcineurinových inhibitorů a zahájí léčbu sirolimem.
|
Přejděte z udržovací imunosuprese inhibitorem kalcineurinu na léčbu sirolimem v dávkách potřebných k dosažení minimálních hladin v krvi 8-15 ng/ml.
|
|
Aktivní komparátor: Inhibitor kalcineurinu
Pacienti randomizovaní do této větve si zachovají stejnou udržovací imunosupresi založenou na inhibitorech kalcineurinu.
|
Pacienti budou udržovat stejný imunosupresivní režim založený na inhibitorech kalcineurinu.
V léčbě nebudou prováděny žádné úpravy.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Účinky konverze z inhibitorů kalcineurinu na sirolimus na biomarkery tolerance související s tolerancí u příjemců transplantátu lidských jater.
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Alberto Sanchez Fueyo, MD, Hospital Clinic Barcelona/IDIBAPS, University of Barcelona
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- Sirolimus_Liver_Tolerance
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .