안정적인 간이식 수혜자에 대한 내성 관련 바이오마커에 대한 라파마이신의 효과
연구 개요
상세 설명
목적: 내약성이 없는 것으로 확인된 간 이식 수혜자를 대상으로 칼시뉴린 억제제 중단 후 시롤리무스로 6개월간 치료하는 것이 내약성과 관련된 유전자 세트의 발현 패턴을 수정하는지 여부를 테스트합니다.
배경: Sirolimus는 자가면역에 대응하고 인간의 급성 이식 거부 반응을 예방하는 데 사용되는 면역억제제이며 동물 이식 모델에서 현저한 내성 촉진 특성을 가지고 있습니다.
가설/특정 목표: 우리는 시롤리무스가 인간 간 이식에서 관용원성 경로를 촉진한다는 가설을 세웁니다.
- 내약성이 없는 것으로 확인된 간 이식 수혜자에서 칼시뉴린 억제제 중단 후 시롤리무스로 6개월간 치료하면 내성과 관련된 유전자 집합의 발현 패턴이 수정되는지 여부를 테스트합니다.
- 칼시뉴린 억제제에서 시롤리무스로의 전환이 기억 유형 면역 반응을 수정하는지 여부를 비관용으로 확인된 간 이식 수용자에서 테스트합니다.
- 칼시뉴린 억제제 단일 요법에서 시롤리무스로의 전환이 잠재적으로 면역 조절 말초 혈액 림프구 하위 집합의 빈도, 표현형 및 기능에 영향을 미치는지 여부를 비내약성으로 확인된 간 이식 수용자에서 테스트합니다.
- 칼시뉴린 억제제에서 시롤리무스로의 전환이 면역조절 및 암 발달/진행과 관련된 후생유전학적 변화를 촉진하는지 여부를 비내약으로 확인된 간 이식 수혜자에서 테스트하기 위해
제안된 방법: 유전자 발현 실험: 우리는 안정적인 간 이식 수용자에서 성공적인 면역 억제 철회를 예측하는 것으로 이전에 확인된 일련의 유전자의 말초 혈액에서의 발현을 정량화할 것입니다. 혈액 샘플은 시롤리무스 치료로 전환하기 전과 전환한 후 6개월 후에 얻을 것입니다. 유전자 발현 수준의 측정은 실시간 TaqMan PCR을 사용하여 수행됩니다. 내약성/비내약성 범주의 환자 분류는 실험실에서 개발된 임계값 및 예측 알고리즘을 사용하여 수행됩니다.
Immunophenotyping 연구: 우리는 sirolimus 치료로 전환하기 전과 후 6개월에 면역 조절 경로와 관련된 다양한 단핵 세포 하위 집합을 말초 혈액에서 정량화할 것입니다. 측정은 유세포 분석법을 사용하여 수행됩니다.
기능 분석: 시롤리무스 치료로 전환하기 전과 전환한 후 6개월 후에 분류기로 말초 혈액에서 CD4+CD25+ 조절 T 세포(Treg)를 분리합니다. 일련의 희석 실험은 Treg의 상대적인 억제 특성을 평가하기 위해 항원 비특이적 분석에서 수행됩니다. IFNg ELISpot 분석은 공여자 특이적 동종면역 반응을 측정하기 위해 반응자 세포로서 말초 혈액 단핵 세포를 사용하여 병렬로 수행될 것입니다.
DNA-메틸화 측정: 수혜자 DNA는 6개월 시롤리무스 치료 전후의 말초 혈액 샘플에서 추출되어 ILLUMINA 어레이 플랫폼을 사용하는 전체 게놈 메틸화 연구를 수행하는 데 사용됩니다.
예상 결과: 우리는 인간에서 이전에 확인된 관용원성 경로에 대한 시롤리무스의 효과를 정확하게 정의하고 성공적인 면역억제 이유를 겪는 간 수용자의 비율을 향상시키는 이 약물의 능력을 평가할 것으로 기대합니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Barcelona, 스페인, 08036
- 모병
- Hospital Clinic Barcelona, University of Barcelona
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연락하다:
- Alberto Sanchez-Fueyo, MD
- 전화번호: 2844 34-93-2275400
- 이메일: afueyo@clinic.ub.es
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 연령 ≥ 18세 및 체중 ≥ 40kg
- 가임 여성은 무작위 배정 전에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 하며 치료 기간 내내 그리고 무작위 배정 치료 중단 후 3개월 동안 의학적으로 허용되는 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 치료 기간 동안 임신한 모든 여성은 연구를 중단해야 합니다.
- 무작위 배정 전 최소 4주 동안 칼시뉴린 억제제 또는 칼시뉴린 억제제와 코르티코스테로이드 및/또는 항대사제 요법의 병용 요법으로 면역억제 요법을 받는 피험자
- 3년 이상 추적 관찰한 간 이식 수혜자 Cockcroft-Gault GFR 값 ≥ 40 mL/min
- 총 백혈구 수 >3.0 x 109/L(>3,000/mm3), 혈소판 수 >75 x109/L(>75,000/mm3), 공복 트리글리세라이드 <3.95mmol/L(<350mg/dL), 공복 콜레스테롤 < 7.8mmol/L(<300mg/dL). 피험자가 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드 상승에 대해 현재 치료를 받지 않고 위의 기준에 따라 연구에서 제외되는 경우, 피험자는 항고지혈증 요법을 제공받을 것입니다.
- 다음과 같이 정의되는 안정적인 간 기능: a) 이전 6개월 동안의 정상 간 기능 검사(AST, ALT, ALP, GGT); 또는 대안적으로 b) 이전 6개월 동안 변경되지 않은 간 기능 테스트의 경미한 변경(AST/ALT < 정상 수준의 2배; ALP < 정상 수준의 1.5배; GGT < 정상 수준의 3배; 빌리루빈 < 3 mg/dL) .
- C형 간염 바이러스 감염에 대한 인터페론 치료 부재
- 면역억제요법을 요하는 자가면역질환의 부재
- 이식 적응증으로서 자가면역 간 질환의 부재
- 이전 12개월 동안 거부 에피소드가 없었음
- 비관용 수혜자의 말초 혈액 유전자 발현 프로필 특성(성공적인 이유 가능성 <5%)
- 서면, 서명 및 날짜가 있는 IRB 또는 IEC 승인 동의서
제외 기준:
- 거부반응 예방 이외의 적응증에 대한 면역억제제 치료 요건
- 단백뇨 수준 > 0.8g/일
- 무작위 할당 시 전신 감염(예: 패혈증, 균혈증, 폐렴 등)의 증거.
- 문서화된 인간 면역결핍 바이러스 감염의 병력.
- 과응고 상태 또는 심부 정맥 혈전증, HAT 또는 문맥 혈전증의 병력. (예외: 간 이식 시 우발적인 혈관 혈전증, 연구자의 의견으로는 피험자를 혈전성 사건의 증가된 위험에 두지 않습니다.)
- 간 이외의 다른 이식 이식
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 시롤리무스
이 부문에 무작위 배정된 환자는 칼시뉴린 억제제에 기반한 유지 면역억제제를 중단하고 시롤리무스로 치료를 시작합니다.
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최저 혈중 농도 8-15 ng/mL에 도달하는 데 필요한 용량에서 칼시뉴린 억제제 유지 면역 억제에서 시롤리무스 치료로 전환하십시오.
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활성 비교기: 칼시뉴린 억제제
이 부문에 무작위 배정된 환자는 칼시뉴린 억제제를 기반으로 동일한 유지 면역 억제를 유지합니다.
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환자는 칼시뉴린 억제제에 기초한 동일한 면역억제 요법을 유지할 것입니다.
치료의 수정은 수행되지 않습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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칼시뉴린 억제제에서 시롤리무스로의 전환이 인간 간 이식 수혜자의 내성 관련 바이오마커에 미치는 영향.
기간: 12 개월
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12 개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Alberto Sanchez Fueyo, MD, Hospital Clinic Barcelona/IDIBAPS, University of Barcelona
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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간 이식에 대한 임상 시험
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University Hospital, Basel, Switzerland아직 모집하지 않음
시롤리무스에 대한 임상 시험
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Aadi Bioscience, Inc.마케팅 승인TSC1 | TSC2 | 페코마, 악성 | mTOR 경로 이상
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Meril Life Sciences Pvt. Ltd.Lifecare Institute of Medical Sciences and Research Ahmedabad Gujarat India완전한
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University of Texas Southwestern Medical CenterUniversity of Maryland, Baltimore; National Institute on Aging (NIA)모병
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Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University빼는
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University of WashingtonAadi Bioscience, Inc.종료됨
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Instituto Nacional de Cardiologia Ignacio Chavez모병
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Concept Medical Inc.완전한