雷帕霉素对稳定性肝移植受者耐受性相关生物标志物的影响
研究概览
详细说明
目的：在确定为不耐受的肝移植受者中测试停用钙调神经磷酸酶抑制剂后用西罗莫司治疗 6 个月是否会改变与耐受相关的一组基因的表达模式
背景：西罗莫司是一种免疫抑制药物，用于对抗自身免疫和预防人类急性移植排斥反应，在动物移植模型中具有显着的耐受性促进特性。
假设/具体目标：我们假设西罗莫司促进人肝移植中的致耐受途径。
- 在确定为不耐受的肝移植受者中测试停用钙调神经磷酸酶抑制剂后用西罗莫司治疗 6 个月是否会改变与耐受相关的一组基因的表达模式
- 测试确定为不耐受的肝移植受者是否从神经钙蛋白抑制剂转换为西罗莫司会改变记忆型免疫反应。
- 在确定为不耐受的肝移植受者中测试从神经钙蛋白抑制剂单一疗法转换为西罗莫司是否会影响潜在免疫调节外周血淋巴细胞亚群的频率、表型和功能
- 在被确定为不耐受的肝移植受者中测试从神经钙蛋白抑制剂转换为西罗莫司是否会促进与免疫调节和癌症发展/进展相关的表观遗传变化
提议的方法： 基因表达实验：我们将量化一组基因在外周血中的表达，这些基因先前被确定为可预测稳定的肝移植受者成功解除免疫抑制。 将在转换为西罗莫司治疗之前和之后 6 个月采集血样。 基因表达水平的测量将采用实时 TaqMan PCR 进行。 将使用我们实验室开发的阈值和预测算法对耐受/不耐受类别的患者进行分类。
免疫表型研究：我们将在转换为西罗莫司治疗之前和之后 6 个月量化外周血中涉及免疫调节通路的各种单核细胞亚群。 将使用流式细胞术进行测量。
功能测定：我们将在转换为西罗莫司治疗之前和之后 6 个月通过分选仪从外周血中分离出 CD4+CD25+ 调节性 T 细胞 (Treg)。 将在抗原非特异性测定中进行连续稀释实验，以评估 Treg 的相对抑制特性。 IFNg ELISpot 测定将平行进行，使用外周血单核细胞作为应答细胞来测量供体特异性同种免疫反应。
DNA 甲基化测量：受体 DNA 将从西罗莫司治疗 6 个月前后的外周血样本中提取，并用于使用 ILLUMINA 阵列平台进行全基因组甲基化研究。
预期结果：我们希望精确定义西罗莫司对先前确定的人类致耐受性途径的影响，并评估该药物提高接受成功免疫抑制断奶的肝脏受体比例的能力。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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-
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Barcelona、西班牙、08036
- 招聘中
- Hospital Clinic Barcelona, University of Barcelona
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接触：
- Alberto Sanchez-Fueyo, MD
- 电话号码：2844 34-93-2275400
- 邮箱：afueyo@clinic.ub.es
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 18 岁且体重 ≥ 40 kg
- 育龄妇女在随机分配前必须有阴性血清妊娠试验结果，并且必须同意在整个治疗期间和随机分配治疗停止后 3 个月内使用医学上可接受的避孕方法。 任何在治疗期间怀孕的女性都必须退出研究
- 在随机分组前至少 4 周接受钙调神经磷酸酶抑制剂稳定方案或钙调神经磷酸酶抑制剂与皮质类固醇和/或抗代谢药物联合治疗的免疫抑制治疗的受试者
- 接受肝移植且随访 >3 年的 Cockcroft-Gault GFR 值≥ 40 mL/min
- 白细胞总数 >3.0 x 109/L (>3,000/mm3)，血小板计数 >75 x109/L (>75,000/mm3)，空腹甘油三酯 <3.95 mmol/L (<350 mg/dL)，空腹胆固醇 < 7.8 毫摩尔/升（<300 毫克/分升）。 如果受试者目前未接受胆固醇和/或甘油三酯升高的治疗，并且根据上述标准被排除在研究之外，则受试者将接受抗高血脂治疗。
- 稳定的肝功能定义为：a) 过去 6 个月内正常的肝功能测试（AST、ALT、ALP、GGT）；或者 b) 在过去 6 个月内未发生变化的肝功能测试轻微改变（AST/ALT < 正常水平的 2 倍；ALP < 正常水平的 1.5 倍；GGT < 正常水平的 3 倍；胆红素 < 3 mg/dL） .
- 未使用干扰素治疗丙型肝炎病毒感染
- 没有需要免疫抑制治疗的自身免疫性疾病
- 没有自身免疫性肝病作为移植指征
- 在过去的 12 个月中没有任何拒绝事件
- 非耐受受体的外周血基因表达谱特征（成功断奶的可能性<5%）
- 经 IRB 或 IEC 批准的书面、签名并注明日期的知情同意书
排除标准：
- 需要用免疫抑制药物治疗除预防排斥以外的任何适应症
- 蛋白尿水平 > 0.8 克/天
- 随机分配时全身感染的证据（例如败血症、菌血症、肺炎等）。
- 记录的人类免疫缺陷病毒感染史。
- 高凝状态或任何深静脉血栓形成史、HAT 或门静脉血栓形成史。 （例外：肝移植时偶然发生的血管血栓形成，研究者认为，这不会增加受试者血栓事件的风险。）
- 除肝脏外的其他移植物的移植
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：西罗莫司
随机分配到该组的患者将停止基于神经钙蛋白抑制剂的维持性免疫抑制，并开始使用西罗莫司进行治疗。
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从钙调磷酸酶抑制剂维持免疫抑制转换为西罗莫司治疗，剂量达到 8-15 ng/mL 的谷值。
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有源比较器：钙调磷酸酶抑制剂
随机分配到该组的患者将保持基于钙调神经磷酸酶抑制剂的相同维持免疫抑制。
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患者将维持基于钙调神经磷酸酶抑制剂的相同免疫抑制方案。
不会对治疗进行任何修改。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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从钙调神经磷酸酶抑制剂转化为西罗莫司对人类肝移植受者耐受性相关生物标志物的影响。
大体时间：12个月
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12个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Alberto Sanchez Fueyo, MD、Hospital Clinic Barcelona/IDIBAPS, University of Barcelona
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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西罗莫司的临床试验
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Genoss Co., Ltd.Synex Consulting Ltd邀请报名
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Sarcoma Alliance for Research through Collaboration招聘中
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Genoss Co., Ltd.主动，不招人
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Sahajanand Medical Technologies Limited完全的
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Peking Union Medical College Hospital招聘中
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IGLESIAS Juan FernandoUniversity of Bern招聘中
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CSPC ZhongQi Pharmaceutical Technology Co., Ltd.尚未招聘