Bezpečnost, snášenlivost a účinnost dvou různých perorálních dávek NP031112 versus placebo v léčbě pacientů s mírnou až středně těžkou progresivní supranukleární obrnou (Tauros)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy s diagnózou možného nebo pravděpodobného PSP podle klinických kritérií Národního ústavu neurologických nemocí a cévních mozkových příhod - Společnosti pro PSP (Příloha 1).
2. Věk 40 až 85 let (pacienti starší 85 let mohou být zařazeni po předchozím posouzení zkoušejícím a schválení sponzorem).
3. Studie zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) během 24 měsíců před základní návštěvou s vyloučením jiných potenciálních příčin parkinsonismu, zejména cerebrovaskulárních lézí a lézí zabírajících prostor.
4. Mírné až střední stadium závažnosti onemocnění podle skóre 1 až 4 v systému Golbe Staging System. (Příloha 2)

5. Pacientky musí být chirurgicky sterilizovány; alespoň 1 rok po menopauze (potvrzeno folikuly stimulujícím hormonem [FSH] >20 mezinárodních jednotek [IU]); použití adekvátní antikoncepce (implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, intrauterinní antikoncepční tělísko, úplná sexuální abstinence během studie nebo partner s vazektomií). Mužští pacienti musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci (kondom) během studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání léčby.

   V evropských větvích studie musí být pacientky bez potenciálu otěhotnět.

6. Pečovatel (nebo specializovaná sestra) žijící ve stejné domácnosti nebo v interakci s pacientem po dobu > 4 hodin každý den, schopný zajistit správnou přípravu a podání studovaného léku.
7. Pacienti žijící doma nebo v domově důchodců nevyžadující soustavnou ošetřovatelskou péči.
8. Celkový zdravotní stav přijatelný pro účast v 64týdenní klinické studii.
9. Schopnost spolknout 100 ml vodní suspenze.
10. Jakákoli souběžná medikace pro PSP musí být dobře tolerována a nezměněna alespoň 1 měsíc před vstupní návštěvou a její dávka a režim by měly být během studie zachovány, pokud neexistují žádné klinické důvody pro její úpravu.
11. Pracovní, fyzikální, respirační nebo logopedická terapie je povolena, ale musí být stabilní alespoň 1 měsíc před screeningem.
12. Farmakologická léčba jakéhokoli jiného chronického stavu musí být stabilní a dobře tolerovaná po dobu alespoň 1 měsíce před screeningem. Jsou povoleny analgetika, příležitostně na žádost nesteroidní protizánětlivé látky a léčba přechodných nebo naléhavých stavů.
13. Podepsaný informovaný souhlas pacientem a povolený před zahájením jakéhokoli postupu specifického pro studii.

Kritéria vyloučení:

1. Neprovedení screeningu nebo základního vyšetření.
2. Hospitalizace nebo změna chronické souběžné medikace 1 měsíc před nebo během screeningového období (kromě předem plánované hospitalizace pro stav, který se od 1 měsíce před screeningovým obdobím nezhoršil).

3. Klinické, laboratorní nebo neurozobrazovací nálezy v souladu s:

   • další primární degenerativní onemocnění, jako je Parkinsonova choroba; demence s Lewyho tělísky; kortikobazální degenerace; frontotemporální demence; mnohočetná systémová atrofie; komplex parkinsonismus-demence na Guamu, Kii nebo Guadeloupe; Alzheimerova choroba; Amyotrofní laterální skleróza; Creutzfeldt-Jakobova choroba; Huntingtonova choroba; Downův syndrom; atd.
   • cerebrovaskulární onemocnění jako velké, strategické nebo multilakunární infarkty nebo rozsáhlé léze bílé hmoty skórující 3 na Wahlundově stupnici [Wahlund et al., 2001].
   • jiná onemocnění centrálního nervového systému (hydrocefalus, těžké úrazy hlavy, nádory, subdurální hematom nebo jiné relevantní procesy zabírající prostor atd.).
   • epilepsie.
   • jiná infekční, metabolická nebo systémová onemocnění postihující centrální nervový systém (syfilis, přítomná hypotyreóza, přítomný nedostatek vitaminu B12 nebo folátu, klinicky významné poruchy sérových elektrolytů, juvenilní diabetes mellitus atd.).
4. Aktuální diagnostický a statistický manuál duševních poruch čtvrté vydání (DSM-IV) diagnostika aktivní velké deprese, schizofrenie nebo bipolární poruchy.

5. Klinicky významné, pokročilé nebo nestabilní onemocnění, které může interferovat s hodnocením primárních nebo sekundárních proměnných, může zkreslit klinické nebo duševní hodnocení nebo vystavit pacienta zvláštnímu riziku, jako například:

   • chronické onemocnění jater, jak je indikováno abnormalitami jaterních testů (ALAT, AST, bilirubin nebo GGT mimo rozsah), pozitivní sérologie na hepatitidu C nebo jiné projevy onemocnění jater
   • respirační insuficience
   • renální insuficience (sérový kreatinin >2 mg/dl (>150 mikromol/l) a clearance kreatininu <60 (podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
   • srdeční onemocnění (infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, srdeční selhání, kardiomyopatie do 6 měsíců před screeningem).
   • bradykardie (srdeční tep <50/min) nebo tachykardie (srdeční tep >95/min)
   • epizody nestabilní nebo nekontrolované hypertenze (systolický tlak >160 mm Hg nebo diastolický tlak >100 mm Hg) nebo hypotenze (systolický tlak < 90 mm Hg nebo diastolický tlak < 45 mm Hg) během 2 měsíců před vstupní návštěvou.
   • atrioventrikulární blok (typ II / Mobitz II a typ III), vrozený syndrom dlouhého QT, dysfunkce sinusového uzlu nebo prodloužený interval QTcF (muži > 450 ms a ženy > 470 ms podle Fridericiova vzorce: QTc = QT/odmocnina RR).
   • nekontrolovaný diabetes mellitus.
   • zhoubné nádory za posledních 5 let s výjimkou zhoubných nádorů kůže (jiných než melanom) nebo indolentního karcinomu prostaty.
   • metastázy.
6. Postižení, které může pacientovi zabránit ve splnění všech studijních požadavků (např. slepota, hluchota a vážné jazykové potíže).

7. Chronický denní příjem léků:

   • léky metabolizované cytochromem P450 (CYP)3A4 s úzkým terapeutickým oknem (acenokumarol, warfarin a digitoxín)
   • antikonvulziva indikovaná u epileptických záchvatů
   • systémová anticholinergika s relevantním účinkem na centrální nervový systém
   • inhibitory acetylcholinesterázy
   • neuroleptika kromě kvetiapinu, klozapinu nebo jiných atypických neuroleptik
   • nootropika, jako je piracetam, propentofyllin, hydergin, vinpocetin, ginkgo biloba, koenzym Q-10, idebenon a jeho deriváty
   • centrálně aktivní antihypertenziva, jako je klonidin, alfa methyl dopa, guanidin a guanfacin
   • systémové kortikosteroidy nebo imunosupresiva
   • systémová nesteroidní protizánětlivá léčiva (kromě užívaných jako příležitostná medikace na žádost nebo kyseliny acetylsalicylové v dávce až 100 mg/den jako protidestičková látka).
   • memantin, lithium, kyselina valproová nebo jiné inhibitory GSK-3 během 3 měsíců před vstupní návštěvou.
8. Podezřelá nebo známá anamnéza zneužívání drog nebo nadměrného příjmu alkoholu*
9. Podezřelá nebo známá alergie na kteroukoli složku studijní léčby.
10. Zařazení do další výzkumné lékové studie během 3 měsíců před základní návštěvou.

11. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro zařazení nebo pravděpodobně nevyhovuje.

    • Více než 21 jednotek týdně pro muže a 14 pro ženy; nebo spotřeba více než 8 jednotek v jedné epizodě. 1 jednotka odpovídá přibližně 1 sklenici vína, 250 ml piva nebo 1 panákovi (25 ml) lihoviny.