Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von zwei verschiedenen oralen Dosen von NP031112 im Vergleich zu Placebo bei der Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer progressiver supranukleärer Lähmung (Tauros)

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen mit Diagnose einer möglichen oder wahrscheinlichen PSP gemäß den klinischen Kriterien des National Institute of Neurologic Diseases and Stroke – the Society for PSP (Anhang 1).
2. Alter von 40 bis 85 Jahren (Patienten über 85 Jahre könnten nach vorheriger Beurteilung durch den Prüfarzt und Genehmigung durch den Sponsor aufgenommen werden).
3. Studie zur Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns innerhalb von 24 Monaten vor dem Baseline-Besuch unter Ausschluss anderer potenzieller Ursachen für Parkinsonismus, insbesondere zerebrovaskuläre Läsionen und raumfordernde Läsionen.
4. Leichtes bis mittelschweres Stadium der Krankheitsschwere gemäß der Bewertung von 1 bis 4 im Golbe Staging System (Anhang 2)

5. Weibliche Patienten müssen chirurgisch sterilisiert werden; mindestens 1 Jahr nach der Menopause (bestätigt durch follikelstimulierendes Hormon [FSH] >20 internationale Einheiten [IE]); Verwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, intrauterine Verhütungsmittel, vollständige sexuelle Abstinenz während der Studie oder Vasektomie des Partners). Männliche Patienten müssen bereit sein, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Behandlung Barriereverhütungsmittel (Kondome) zu verwenden.

   In den europäischen Studienarmen müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter sein.

6. Pflegekraft (oder engagierte Krankenschwester), die im selben Haushalt lebt oder täglich > 4 Stunden mit dem Patienten interagiert und in der Lage ist, die korrekte Zubereitung und Verabreichung des Studienmedikaments sicherzustellen.
7. Patienten, die zu Hause oder im Seniorenheim leben und keine kontinuierliche Pflege benötigen.
8. Allgemeiner Gesundheitszustand akzeptabel für die Teilnahme an einer 64-wöchigen klinischen Studie.
9. Fähigkeit, 100 ml Wassersuspension zu schlucken.
10. Jede begleitende Medikation für PSP muss mindestens 1 Monat vor dem Baseline-Besuch gut vertragen und unverändert bleiben, und ihre Dosis und ihr Behandlungsschema sollten während der Studie beibehalten werden, wenn es keine klinischen Gründe für eine Änderung gibt.
11. Ergo-, Physio-, Atem- oder Sprachtherapie ist erlaubt, muss aber mindestens 1 Monat vor dem Screening stabil sein.
12. Die pharmakologische Behandlung einer anderen chronischen Erkrankung muss mindestens 1 Monat vor dem Screening stabil und gut verträglich sein. Analgetika, gelegentlich auf Anfrage nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel und Behandlungen für vorübergehende oder neu auftretende Zustände sind erlaubt.
13. Unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten und vor Beginn eines studienspezifischen Verfahrens zulässig.

Ausschlusskriterien:

1. Versäumnis, Screening- oder Basisuntersuchungen durchzuführen.
2. Krankenhausaufenthalt oder Änderung der chronischen Begleitmedikation 1 Monat vor oder während des Screeningzeitraums (mit Ausnahme eines vorgeplanten Krankenhausaufenthalts wegen eines Zustands, der sich seit 1 Monat vor dem Screeningzeitraum nicht verschlechtert hat).

3. Klinische, Labor- oder bildgebende Befunde im Einklang mit:

   • andere primäre degenerative Erkrankungen wie Parkinson-Krankheit; Demenz mit Lewy-Körpern; kortikobasale Degeneration; frontotemporale Demenz; multiple Systematrophie; Parkinson-Demenz-Komplex von Guam, Kii oder Guadeloupe; Alzheimer-Erkrankung; Amyotrophe Lateralsklerose; Creutzfeldt-Jakob-Krankheit; Huntington-Krankheit; Down-Syndrom; usw.
   • zerebrovaskuläre Erkrankung als schwere, strategische oder multilakunäre Infarkte oder ausgedehnte Läsionen der weißen Substanz, die auf der Wahlund-Skala mit 3 bewertet werden [Wahlund et al., 2001].
   • andere Erkrankungen des Zentralnervensystems (Hydrozephalus, schweres Kopftrauma, Tumore, subdurales Hämatom oder andere relevante raumfordernde Prozesse etc.).
   • Epilepsie.
   • andere infektiöse, metabolische oder systemische Erkrankungen, die das Zentralnervensystem betreffen (Syphilis, vorhandene Hypothyreose, vorhandener Vitamin-B12- oder Folatmangel, klinisch signifikante Serumelektrolytstörungen, juveniler Diabetes mellitus usw.).
4. Ein aktuelles diagnostisches und statistisches Handbuch psychischer Störungen, vierte Ausgabe (DSM-IV), Diagnose einer aktiven schweren Depression, Schizophrenie oder bipolaren Störung.

5. Klinisch signifikante, fortgeschrittene oder instabile Erkrankung, die die Bewertung der primären oder sekundären Variablen beeinträchtigen, die klinische oder mentale Bewertung beeinflussen oder den Patienten einem besonderen Risiko aussetzen kann, wie z.

   • Chronische Lebererkrankung, wie durch Anomalien des Leberfunktionstests (ALAT, ASAT, Bilirubin oder GGT außerhalb des Bereichs) angezeigt, positive Serologie für Hepatitis C oder andere Manifestationen einer Lebererkrankung
   • respiratorische Insuffizienz
   • Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin >2 mg/dL (>150 Mikromol/L) und Kreatinin-Clearance <60 (nach Cockcroft-Gault-Formel)
   • Herzerkrankungen (Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening).
   • Bradykardie (Herzschlag <50/min) oder Tachykardie (Herzschlag >95/min)
   • Episoden von instabiler oder unkontrollierter Hypertonie (systolischer Druck > 160 mm Hg oder diastolischer Druck > 100 mm Hg) oder Hypotonie (systolischer Druck < 90 mm Hg oder diastolischer Druck < 45 mm Hg) während 2 Monaten vor dem Baseline-Besuch.
   • atrioventrikulärer Block (Typ II / Mobitz II und Typ III), kongenitales Long-QT-Syndrom, Sinusknotendysfunktion oder verlängertes QTcF-Intervall (Männer > 450 ms und Frauen > 470 ms unter Verwendung der Fridericia-Formel: QTc = QT/Würfelwurzel von RR).
   • unkontrollierter Diabetes mellitus.
   • bösartige Tumoren innerhalb der letzten 5 Jahre, außer maligne Hauterkrankungen (außer Melanomen) oder indolentem Prostatakrebs.
   • Metastasen.
6. Behinderung, die den Patienten möglicherweise daran hindert, alle Studienanforderungen zu erfüllen (z. B. Blindheit, Taubheit und schwere Sprachschwierigkeiten).

7. Chronische tägliche Medikamenteneinnahme von:

   • Medikamente, die durch Cytochrom P450 (CYP)3A4 metabolisiert werden, mit engem therapeutischem Fenster (Acenocoumarol, Warfarin und Digitoxin)
   • Antikonvulsiva bei epileptischen Anfällen
   • systemische Anticholinergika mit relevanter Wirkung auf das Zentralnervensystem
   • Acetylcholinesterase-Hemmer
   • Neuroleptika außer Quetiapin, Clozapin oder andere atypische Neuroleptika
   • Nootropika wie Piracetam, Propentofyllin, Hydergine, Vinpocetin, Ginkgo Biloba, Coenzym Q-10, Idebenon und Derivate
   • zentral wirksame blutdrucksenkende Arzneimittel wie Clonidin, Alpha-Methyl-Dopa, Guanidin und Guanfacin
   • systemische Corticosteroide oder Immunsuppressiva
   • systemische nichtsteroidale Antirheumatika (außer als gelegentliche Medikation auf Anfrage oder Acetylsalicylsäure bis zu 100 mg/Tag als Thrombozytenaggregationshemmer).
   • Memantin, Lithium, Valproinsäure oder andere GSK-3-Inhibitoren innerhalb von 3 Monaten vor dem Baseline-Besuch.
8. Verdacht auf oder bekannte Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum*
9. Vermutete oder bekannte Allergie gegen Bestandteile der Studienbehandlungen.
10. Aufnahme in eine andere Prüfpräparatstudie innerhalb von 3 Monaten vor dem Baseline-Besuch.

11. Jeder Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme ungeeignet macht oder wahrscheinlich nicht konform ist.

    • Mehr als 21 Einheiten pro Woche für Männer und 14 für Frauen; oder Konsum von mehr als 8 Einheiten in einer einzigen Episode. 1 Einheit entspricht etwa 1 Glas Wein, 250 ml Bier oder 1 Schnaps (25 ml) Spirituose.