Sikkerhet, tolerabilitet og effekt av to forskjellige orale doser av NP031112 versus placebo ved behandling av pasienter med mild til moderat progressiv supranukleær parese (Tauros)

Inklusjonskriterier:

1. Menn og kvinner med diagnosen mulig eller sannsynlig PSP i henhold til kliniske kriterier fra National Institute of Neurologic Diseases and Stroke - Society for PSP (vedlegg 1).
2. Alder 40 til 85 år (pasienter over 85 år kan inkluderes etter tidligere vurdering av etterforsker og godkjent av sponsor).
3. Hjernemagnetisk resonanstomografi (MRI)-studie innen 24 måneder før baseline-besøk, ekskludert andre potensielle årsaker til parkinsonisme, spesielt cerebrovaskulære lesjoner og plassopptakende lesjoner.
4. Mild til moderat stadium av sykdommens alvorlighetsgrad i henhold til poengsum på 1 til 4 i Golbe Staging System. (Vedlegg 2)

5. Kvinnelige pasienter må steriliseres kirurgisk; minst 1 år postmenopausal (bekreftet av follikkelstimulerende hormon [FSH] >20 internasjonale enheter [IE]); bruk av adekvat prevensjon (implantater, injiserbare p-piller, kombinerte orale prevensjonsmidler, intrauterin prevensjonsanordning, total seksuell avholdenhet under studien eller en vasektomisert partner). Mannlige pasienter må være villige til å bruke barriereprevensjon (kondom) under studien og i 6 måneder etter siste behandlingsadministrering.

   I europeiske studieretninger må kvinnelige pasienter være uten fruktbarhet.

6. Omsorgsperson (eller dedikert sykepleier) som bor i samme husholdning eller samhandler med pasienten i >4 timer hver dag, i stand til å sikre korrekt forberedelse og administrering av studiemedikamentet.
7. Pasienter som bor hjemme eller på aldershjem som ikke trenger kontinuerlig sykepleie.
8. Generell helsestatus akseptabel for deltakelse i 64 ukers klinisk utprøving.
9. Evne til å svelge 100 ml vannsuspensjon.
10. Eventuell samtidig medisinering for PSP må tolereres godt og uendret i minst 1 måned før baseline-besøket, og dosen og regimet bør opprettholdes under studien hvis det ikke er kliniske grunner til å endre det.
11. Arbeids-, fysio-, åndedretts- eller logopedi er tillatt, men den må være stabil i minst 1 måned før screening.
12. Farmakologisk behandling av enhver annen kronisk tilstand må være stabil og godt tolerert i minst 1 måned før screening. Analgetika, sporadiske ikke-steroide antiinflammatoriske midler etter forespørsel og behandlinger for forbigående eller nye tilstander er tillatt.
13. Signert informert samtykke fra pasienten og tillatt før oppstart av en studiespesifikk prosedyre.

Ekskluderingskriterier:

1. Unnlatelse av å utføre screening eller baseline undersøkelser.
2. Sykehusinnleggelse eller endring av kronisk samtidig medisinering 1 måned før eller under screeningsperioden (bortsett fra forhåndsplanlagt sykehusinnleggelse for en tilstand som ikke ble forverret siden 1 måned før screeningperioden).

3. Kliniske funn, laboratorie- eller nevroavbildningsfunn samsvarer med:

   • andre primære degenerative sykdommer som Parkinsons sykdom; demens med Lewy-kropper; kortikobasal degenerasjon; frontotemporal demens; multippel systematrofi; parkinsonisme-demenskompleks av Guam, Kii eller Guadeloupe; Alzheimers sykdom; amyotrofisk lateral sklerose; Creutzfeldt-Jakob sykdom; Huntingtons sykdom; Downs syndrom; etc.
   • cerebrovaskulær sykdom som store, strategiske eller multilacunære infarkter, eller omfattende lesjoner av hvit substans som skårer 3 i Wahlunds skala [Wahlund et al., 2001].
   • andre sykdommer i sentralnervesystemet (hydrocephalus, alvorlig hodetraume, svulster, subduralt hematom eller andre relevante plassopptakende prosesser, etc.).
   • epilepsi.
   • andre smittsomme, metabolske eller systemiske sykdommer som påvirker sentralnervesystemet (syfilis, nåværende hypotyreose, tilstedeværende vitamin B12- eller folatmangel, klinisk signifikante serumelektrolyttforstyrrelser, juvenil diabetes mellitus, etc.).
4. En gjeldende diagnostisk og statistisk håndbok for psykiske lidelser fjerde utgave (DSM-IV) diagnose av aktiv alvorlig depresjon, schizofreni eller bipolar lidelse.

5. Klinisk signifikant, avansert eller ustabil sykdom som kan forstyrre primære eller sekundære variable evalueringer, kan påvirke klinisk eller mental vurdering eller sette pasienten i spesiell risiko, for eksempel:

   • kronisk leversykdom, som indikert av unormale leverfunksjonsprøver (ALAT, ASAT, bilirubin eller GGT utenfor rekkevidde) positiv serologi for hepatitt C eller andre manifestasjoner av leversykdom
   • respiratorisk insuffisiens
   • nyresvikt (serumkreatinin >2 mg/dL (>150 mikromol/L) og kreatininclearance <60 (i henhold til Cockcroft-Gault-formelen)
   • hjertesykdom (hjerteinfarkt, ustabil angina, hjertesvikt, kardiomyopati innen 6 måneder før screening).
   • bradykardi (hjerteslag <50/min) eller takykardi (hjerteslag >95/min)
   • episoder med ustabil eller ukontrollert hypertensjon (systolisk trykk >160 mm Hg eller diastolisk trykk >100 mm Hg) eller hypotensjon (systolisk trykk <90 mm Hg eller diastolisk trykk <45 mm Hg) i løpet av 2 måneder før baseline-besøket.
   • atrioventrikulær blokkering (type II / Mobitz II og type III), medfødt langt QT-syndrom, sinusknutedysfunksjon eller forlenget QTcF-intervall (menn >450 msek og kvinner >470 msek ved bruk av Fridericias formel: QTc = QT/terningsrot av RR).
   • ukontrollert diabetes mellitus.
   • ondartede svulster i løpet av de siste 5 årene unntatt hudkreft (annet enn melanom) eller indolent prostatakreft.
   • metastaser.
6. Funksjonshemming som kan hindre pasienten i å fullføre alle studiekrav (f.eks. blindhet, døvhet og alvorlige språkvansker).

7. Kronisk daglig legemiddelinntak av:

   • legemidler metabolisert av cytokrom P450 (CYP)3A4 med et smalt terapeutisk vindu (acenocoumarol, warfarin og digitoksin)
   • antikonvulsiva indisert for epileptiske anfall
   • systemiske antikolinergika med relevant virkning på sentralnervesystemet
   • acetylkolinesterasehemmere
   • neuroleptika unntatt quetiapin, clozapin eller andre atypiske neuroleptika
   • nootropika som piracetam, propentofyllin, hydergin, vinpocetine, ginkgo biloba, koenzym Q-10, idebenon og derivater
   • sentralt aktive antihypertensive legemidler som klonidin, alfametyldopa, guanidin og guanfacin
   • systemiske kortikosteroider eller immundempende midler
   • systemiske ikke-steroide antiinflammatoriske midler (unntatt tatt som sporadiske medisiner etter forespørsel eller acetylsalisylsyre opptil 100 mg/dag som antiplatemiddel).
   • memantin, litium, valproinsyre eller andre GSK-3-hemmere innen 3 måneder før baseline-besøket.
8. Mistenkt eller kjent historie med narkotikamisbruk eller overdreven alkoholinntak*
9. Mistenkt eller kjent allergi mot noen komponenter i studiebehandlinger.
10. Registrering i en annen legemiddelstudie innen 3 måneder før baseline-besøk.

11. Enhver tilstand som etter Investigators mening gjør pasienten uegnet for inkludering eller som sannsynligvis ikke er i samsvar.

    • Mer enn 21 enheter per uke for menn og 14 for kvinner; eller forbruk av mer enn 8 enheter i en enkelt episode. 1 enhet tilsvarer omtrent 1 glass vin, 250 ml øl eller 1 shot (25 ml) sprit.