Segurança, tolerabilidade e eficácia de duas doses orais diferentes de NP031112 versus placebo no tratamento de pacientes com paralisia supranuclear progressiva leve a moderada (Tauros)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres com diagnóstico de PSP possível ou provável de acordo com os critérios clínicos do National Institute of Neurologic Diseases and Stroke - the Society for PSP (Apêndice 1).
2. Idade de 40 a 85 anos (poderiam ser incluídos pacientes com mais de 85 anos após avaliação prévia do investigador e aprovação do patrocinador).
3. Estudo de ressonância magnética cerebral (MRI) dentro de 24 meses antes da visita inicial, excluindo outras causas potenciais de parkinsonismo, especialmente lesões cerebrovasculares e lesões ocupando espaço.
4. Estágio leve a moderado da gravidade da doença de acordo com a pontuação de 1 a 4 no Golbe Staging System. (Apêndice 2)

5. Pacientes do sexo feminino devem ser esterilizadas cirurgicamente; pelo menos 1 ano na pós-menopausa (confirmado pelo hormônio folículo-estimulante [FSH] > 20 unidades internacionais [IUs]); uso de anticoncepcional adequado (implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, dispositivo intrauterino, abstinência sexual total durante o estudo ou parceira vasectomizada). Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (preservativo) durante o estudo e por 6 meses após a última administração do tratamento.

   Nos braços europeus do estudo, as pacientes do sexo feminino não devem ter potencial para engravidar.

6. Cuidador (ou enfermeiro dedicado) morando na mesma casa ou interagindo com o paciente por > 4 horas todos os dias, capaz de assegurar a preparação e administração corretas do medicamento do estudo.
7. Pacientes que vivem em casa ou em casa de repouso que não requerem cuidados de enfermagem contínuos.
8. Estado de saúde geral aceitável para participação em ensaio clínico de 64 semanas.
9. Capacidade de engolir 100 mL de suspensão aquosa.
10. Qualquer medicamento concomitante para PSP deve ser bem tolerado e inalterado por pelo menos 1 mês antes da visita inicial e sua dose e regime devem ser mantidos durante o estudo se não houver razões clínicas para modificá-lo.
11. Terapia ocupacional, física, respiratória ou fonoaudiológica é permitida, mas deve estar estável por pelo menos 1 mês antes da triagem.
12. O tratamento farmacológico de qualquer outra condição crônica deve ser estável e bem tolerado por pelo menos 1 mês antes da triagem. Analgésicos, agentes anti-inflamatórios não esteróides ocasionais por solicitação e tratamentos para condições transitórias ou emergentes são permitidos.
13. Consentimento informado assinado pelo paciente e permitido antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.

Critério de exclusão:

1. Falha na realização de exames de triagem ou de linha de base.
2. Hospitalização ou mudança de medicação concomitante crônica 1 mês antes ou durante o período de triagem (exceto hospitalização pré-planejada por uma condição que não piorou desde 1 mês antes do período de triagem).

3. Achados clínicos, laboratoriais ou de neuroimagem consistentes com:

   • outras doenças degenerativas primárias como a doença de Parkinson; demência com corpos de Lewy; degeneração corticobasal; demência frontotemporal; atrofia de múltiplos sistemas; complexo parkinsonismo-demência de Guam, Kii ou Guadalupe; Doença de Alzheimer; esclerose lateral amiotrófica; Doença de Creutzfeldt-Jakob; Doença de Huntington; Síndrome de Down; etc.
   • doença cerebrovascular como infartos importantes, estratégicos ou multilacunares, ou lesões extensas da substância branca com pontuação 3 na escala de Wahlund [Wahlund et al., 2001].
   • outras doenças do sistema nervoso central (hidrocefalia, traumatismo craniano grave, tumores, hematoma subdural ou outros processos ocupacionais de espaço relevantes, etc.).
   • epilepsia.
   • outras doenças infecciosas, metabólicas ou sistêmicas que afetam o sistema nervoso central (sífilis, apresentar hipotireoidismo, apresentar deficiência de vitamina B12 ou folato, distúrbios eletrolíticos séricos clinicamente significativos, diabetes mellitus juvenil, etc.).
4. Um diagnóstico atual do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais Quarta Edição (DSM-IV) de depressão maior ativa, esquizofrenia ou transtorno bipolar.

5. Doença clinicamente significativa, avançada ou instável que pode interferir nas avaliações de variáveis ​​primárias ou secundárias, pode influenciar a avaliação clínica ou mental ou colocar o paciente em risco especial, como:

   • doença hepática crônica, indicada por anormalidades nos testes de função hepática (ALAT, ASAT, bilirrubina ou GGT fora da faixa) sorologia positiva para hepatite C ou outras manifestações de doença hepática
   • insuficiência respiratória
   • insuficiência renal (creatinina sérica >2 mg/dL (>150 micromol/L) e depuração de creatinina <60 (de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault)
   • doença cardíaca (infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia dentro de 6 meses antes da triagem).
   • bradicardia (batimento cardíaco <50/min) ou taquicardia (batimento cardíaco >95/min)
   • episódios de hipertensão instável ou descontrolada (pressão sistólica >160 mm Hg ou pressão diastólica >100 mm Hg) ou hipotensão (pressão sistólica <90 mm Hg ou pressão diastólica <45 mm Hg) durante 2 meses antes da visita inicial.
   • bloqueio atrioventricular (tipo II / Mobitz II e tipo III), síndrome do QT longo congênito, disfunção do nódulo sinusal ou intervalo QTcF prolongado (homens >450 mseg e mulheres >470 mseg usando a fórmula de Fridericia: QTc = QT/raiz cúbica de RR).
   • diabetes melito descontrolado.
   • tumores malignos nos últimos 5 anos, exceto neoplasias cutâneas (exceto melanoma) ou câncer de próstata indolente.
   • metástases.
6. Incapacidade que pode impedir o paciente de completar todos os requisitos do estudo (por exemplo, cegueira, surdez e dificuldade grave de linguagem).

7. Ingestão diária crônica de medicamentos de:

   • drogas metabolizadas pelo citocromo P450 (CYP)3A4 com janela terapêutica estreita (acenocoumarol, varfarina e digitoxina)
   • anticonvulsivantes indicados para crises epilépticas
   • anticolinérgicos sistêmicos com ação relevante no sistema nervoso central
   • inibidores da acetilcolinesterase
   • neurolépticos exceto quetiapina, clozapina ou outros neurolépticos atípicos
   • nootrópicos como piracetam, propentofilina, hydergine, vinpocetine, ginkgo biloba, coenzima Q-10, idebenone e derivados
   • medicamentos anti-hipertensivos de ação central, como clonidina, alfa metil dopa, guanidina e guanfacina
   • corticosteróides sistêmicos ou imunossupressores
   • antiinflamatórios não esteróides sistêmicos (exceto tomados como medicação ocasional a pedido ou ácido acetilsalicílico até 100 mg/dia como antiplaquetário).
   • memantina, lítio, ácido valpróico ou outros inibidores da GSK-3 dentro de 3 meses antes da visita inicial.
8. História suspeita ou conhecida de abuso de drogas ou consumo excessivo de álcool*
9. Alergia suspeita ou conhecida a qualquer componente dos tratamentos do estudo.
10. Inscrição em outro estudo de medicamento experimental dentro de 3 meses antes da visita inicial.

11. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para inclusão ou com probabilidade de não adesão.

    • Mais de 21 unidades por semana para homens e 14 para mulheres; ou consumo de mais de 8 unidades em um único episódio. 1 unidade equivale a aproximadamente 1 taça de vinho, 250 ml de cerveja ou 1 dose (25 ml) de destilado.