Pilotní studie o účinku vysokého udržovacího dávkování klopidogrelu (PREDICT)

Po přidání k aspirinu snižuje klopidogrel v rutinní dávce 75 mg denně výskyt trombotických vaskulárních nežádoucích příhod u pacientů s akutními koronárními syndromy au pacientů podstupujících perkutánní intervence (PCI). Pozorování, že mnoho pacientů má nižší než očekávanou inhibici krevních destiček klopidogrelem, vedlo ke vzniku konceptu rezistence na klopidogrel. Rezistence na klopidogrel je spojena se zvýšenými nežádoucími účinky, jako je trombóza stentu, ischemické příhody po stentu a periprocedurální infarkty myokardu. Někteří pacienti mohou překonat rezistenci zvýšením dávky klopidogrelu. Vyšší udržovací dávka (150 mg denně) u pacientů podstupujících PCI vede k lepší inhibici krevních destiček a může snížit kardiovaskulární příhody. Klopidogrel je thienopyridinové proléčivo, které je přeměněno na svůj aktivní metabolit několika enzymy ze skupiny P450, včetně CYP2C19. Ztráta funkce CYP2C19*2 (681 G>A) jednonukleotidový polymorfismus (SNP), vyskytující se buď jako hetero- nebo homozygotní alela, snižuje konverzi klopidogrelu na jeho aktivní metabolit. Dvě nedávné studie prokázaly souvislost mezi polymorfismem CYP2C19*2 a nedostatečnou inhibicí krevních destiček klopidogrelem. Tyto studie zahrnovaly zdravé dobrovolníky a pacienty podstupující elektivní PCI a prokázaly prevalenci alely CYP2C19*2 25–30 %. Inhibice krevních destiček nebyla ovlivněna klopidogrelem u pacientů s polymorfismem CYP2C19*2.

Naše hypotéza je následující: Pacienti, kteří jsou nositeli ztráty funkce alely CYP2C19*2 (heterozygotní 1*/2* nebo homozygotní 2*/2*), mají sníženou inhibici krevních destiček klopidogrelem, kterou nelze překonat zvýšením udržovací dávky dávka od 75 mg do 150 mg denně.

Specifický cíl bude zahrnovat hodnocení protidestičkové odpovědi na vyšší udržovací dávku klopidogrelu (150 mg/den) u pacientů, kteří jsou rezistentní na obvyklou dávku (75 mg/den) a jsou buď přenašeči, nebo nepřenašeči alela CYP2C19*2.

Design studie bude jednocentrová, prospektivní, observační pilotní studie. Provedeme screening a zařadíme pacienty, kteří jsou sledováni na Scripps Clinic a na chronické léčbě klopidogrelem. Všichni pacienti budou způsobilí. Bude odebrán vzorek krve pro provedení extrakce DNA a genotypizace pro polymorfismus CYP2C19*2. Testy funkce krevních destiček budou provedeny pomocí testu VerifyNow v místě péče. Přijmeme 60 pacientů s vysokou reaktivitou krevních destiček (PRU > 230): 30 divokých typů (normální) a 30 přenašečů (heterozygotních nebo homozygotních) polymorfismu CYP2C19*2. Těmto pacientům bude podáváno 150 mg klopidogrelu po dobu 1 týdne, poté bude test destiček opakován. V té době budou pacienti konzultováni lékaři studie ohledně potenciálních rizik a přínosů pokračování v podávání 150 mg klopidogrelu denně oproti návratu k dávce 75 mg denně schválené FDA.

Bezprostředním cílem je zhodnotit možnost překonání rezistence na klopidogrel u nosičů CYP2C19*2 vyšší udržovací dávkou. Dlouhodobým cílem je zlepšit péči o pacienty a výsledky pomocí personalizované medicíny založené na genotypu jedince.