Pilotstudie naar het effect van een hoge onderhoudsdosering van clopidogrel (PREDICT)

Toevoeging aan aspirine vermindert clopidogrel in een routinedosis van 75 mg per dag de incidentie van trombotische vasculaire bijwerkingen bij patiënten met acuut coronair syndroom en bij patiënten die percutane interventies (PCI) ondergaan. De observatie dat veel patiënten met clopidogrel minder remming van de bloedplaatjes hebben dan verwacht, heeft geleid tot het concept van clopidogrelresistentie. Resistentie tegen clopidogrel wordt in verband gebracht met meer bijwerkingen zoals stenttrombose, post-stent ischemische events en periprocedurele myocardinfarcten. Sommige patiënten kunnen de weerstand overwinnen door de dosis clopidogrel te verhogen. Een hogere onderhoudsdosis (150 mg per dag) bij patiënten die een PCI ondergaan, resulteert in superieure remming van de bloedplaatjes en kan cardiovasculaire voorvallen verminderen. Clopidogrel is een thienopyridine-prodrug, die door verschillende enzymen van de P450-familie, waaronder CYP2C19, wordt omgezet in zijn actieve metaboliet. Het functieverlies van CYP2C19*2 (681 G>A) enkelvoudig nucleotide polymorfisme (SNP), dat optreedt als een hetero- of homozygoot allel, vermindert de omzetting van clopidogrel in zijn actieve metaboliet. Twee recente onderzoeken hebben een verband aangetoond tussen CYP2C19*2-polymorfisme en gebrek aan bloedplaatjesremming met clopidogrel. Deze onderzoeken omvatten gezonde vrijwilligers en patiënten die electieve PCI ondergingen en toonden een prevalentie van het CYP2C19*2-allel van 25-30% aan. De remming van de bloedplaatjes werd niet beïnvloed door clopidogrel bij degenen die drager waren van het CYP2C19*2-polymorfisme.

Onze hypothese is de volgende: Patiënten die drager zijn van het CYP2C19*2-allel met verlies van functie (heterozygoot 1*/2* of homozygoot 2*/2*) hebben een verminderde bloedplaatjesremming op clopidogrel die niet kan worden verholpen door de onderhoudsdosering te verhogen. dosis van 75 mg tot 150 mg per dag.

Het specifieke doel is een evaluatie van de plaatjesaggregatieremmende respons van een hogere onderhoudsdosis clopidogrel (150 mg/dag) bij patiënten die resistent zijn tegen de gebruikelijke dosis (75 mg/dag) en drager of niet-drager zijn van het CYP2C19*2-allel.

De opzet van de studie zal een single center, prospectieve, observationele pilotstudie zijn. We zullen patiënten screenen en inschrijven die worden gevolgd bij Scripps Clinic en die chronische clopidogrel-therapie ondergaan. Alle patiënten komen in aanmerking. Er zal een bloedmonster worden afgenomen om DNA-extractie en genotypering uit te voeren voor het CYP2C19*2-polymorfisme. Bloedplaatjesfunctie-assays zullen worden uitgevoerd met behulp van de VerifyNow point-of-care-assay. We zullen 60 patiënten rekruteren met een hoge bloedplaatjesreactiviteit (PRU > 230): 30 wildtypes (normaal) en 30 dragers (heterozygoot of homozygoot) van het CYP2C19*2-polymorfisme. Deze patiënten krijgen gedurende 1 week 150 mg clopidogrel, waarna de bloedplaatjesanalyse wordt herhaald. Op dat moment zullen de patiënten door de onderzoeksartsen worden geadviseerd over de mogelijke risico's en voordelen van het voortzetten van de toediening van 150 mg clopidogrel per dag versus het terugkeren naar de door de FDA goedgekeurde dosis van 75 mg per dag.

Het onmiddellijke doel is om de mogelijkheid te evalueren om clopidogrelresistentie te overwinnen bij dragers van CYP2C19*2 met een hogere onderhoudsdosis. Het langetermijndoel is om de patiëntenzorg en resultaten te verbeteren met behulp van gepersonaliseerde geneeskunde op basis van het genotype van het individu.