Estudo Piloto sobre o Efeito da Dosagem de Manutenção Alta de Clopidogrel (PREDICT)

Quando adicionado à aspirina, o clopidogrel na dose de rotina de 75 mg diários reduz a incidência de eventos adversos vasculares trombóticos em pacientes com síndromes coronarianas agudas e naqueles submetidos a intervenções percutâneas (ICP). A observação de que muitos pacientes apresentam inibição plaquetária menor do que a esperada com o clopidogrel deu origem ao conceito de resistência ao clopidogrel. A resistência ao clopidogrel está associada ao aumento de eventos adversos, como trombose de stent, eventos isquêmicos pós-stent e infartos do miocárdio periprocedimentos. Alguns pacientes podem superar a resistência com o aumento da dose de clopidogrel. Uma dose de manutenção mais alta (150 mg por dia) em pacientes submetidos a ICP resulta em inibição plaquetária superior e pode reduzir eventos cardiovasculares. O clopidogrel é um pró-fármaco tienopiridínico, que é convertido em seu metabólito ativo por várias enzimas da família P450, incluindo a CYP2C19. O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) CYP2C19*2 (681 G>A) com perda de função, ocorrendo como alelo hetero ou homozigoto, reduz a conversão do clopidogrel em seu metabólito ativo. Dois estudos recentes mostraram uma associação entre o polimorfismo CYP2C19*2 e a falta de inibição plaquetária com clopidogrel. Esses estudos incluíram voluntários saudáveis ​​e pacientes submetidos a ICP eletiva e demonstraram uma prevalência do alelo CYP2C19*2 de 25-30%. A inibição plaquetária não foi afetada pelo clopidogrel naqueles portadores do polimorfismo CYP2C19*2.

Nossa hipótese é a seguinte: pacientes portadores do alelo de perda de função CYP2C19*2 (heterozigoto 1*/2* ou homozigoto 2*/2*) apresentam diminuição da inibição plaquetária do clopidogrel, que não pode ser superada com o aumento da dose de manutenção dose diária de 75 mg a 150 mg.

O objetivo específico incluirá a avaliação da resposta antiplaquetária de uma dose de manutenção mais alta de clopidogrel (150 mg/dia) em pacientes resistentes à dose usual (75 mg/dia) e portadores ou não portadores de o alelo CYP2C19*2.

O desenho do estudo será um estudo piloto observacional prospectivo de centro único. Iremos rastrear e inscrever pacientes que são acompanhados na Scripps Clinic e em terapia crônica com clopidogrel. Todos os pacientes serão elegíveis. Uma amostra de sangue será coletada para extração de DNA e genotipagem para o polimorfismo CYP2C19*2. Os ensaios de função plaquetária serão realizados usando o teste de ponto de atendimento VerifyNow. Recrutaremos 60 pacientes com alta reatividade plaquetária (PRU > 230): 30 wild-types (normais) e 30 portadores (heterozigotos ou homozigotos) do polimorfismo CYP2C19*2. Esses pacientes receberão 150 mg de clopidogrel por 1 semana, momento em que o teste de plaquetas será repetido. Nesse momento, os pacientes serão aconselhados pelos médicos do estudo sobre os riscos e benefícios potenciais de continuar a receber 150 mg de clopidogrel por dia versus retornar à dose aprovada pela FDA de 75 mg por dia.

O objetivo imediato é avaliar a possibilidade de superar a resistência ao clopidogrel em portadores de CYP2C19*2 com uma dose de manutenção mais alta. O objetivo de longo prazo é melhorar o atendimento ao paciente e os resultados usando medicina personalizada com base no genótipo do indivíduo.