Pilotstudie på effekten av høy vedlikeholdsdosering av klopidogrel (PREDICT)

Når det legges til aspirin, reduserer klopidogrel i en rutinedose på 75 mg daglig forekomsten av trombotiske vaskulære bivirkninger hos pasienter med akutte koronare syndromer og de som gjennomgår perkutane intervensjoner (PCI). Observasjonen av at mange pasienter har mindre enn forventet blodplatehemming med klopidogrel har gitt opphav til konseptet klopidogrelresistens. Klopidogrelresistens er assosiert med økte bivirkninger som stenttrombose, post-stent iskemiske hendelser og periprosedurale hjerteinfarkter. Noen pasienter kan overvinne motstanden ved å øke dosen klopidogrel. En høyere vedlikeholdsdose (150 mg daglig) hos pasienter som gjennomgår PCI resulterer i overlegen blodplatehemming og kan redusere kardiovaskulære hendelser. Klopidogrel er et tienopyridin-prodrug, som omdannes til sin aktive metabolitt av flere enzymer fra P450-familien, inkludert CYP2C19. Tapet av funksjon CYP2C19*2 (681 G>A) enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP), som forekommer som enten en hetero- eller homozygot allel, reduserer omdannelsen av klopidogrel til dets aktive metabolitt. To nyere studier har vist en assosiasjon mellom CYP2C19*2 polymorfisme og mangel på blodplatehemming med klopidogrel. Disse studiene inkluderte friske frivillige og pasienter som gjennomgikk elektiv PCI og viste en prevalens av CYP2C19*2-allelen på 25-30 %. Blodplatehemming ble ikke påvirket av klopidogrel hos de som bar CYP2C19*2 polymorfisme.

Vår hypotese er følgende: Pasienter som er bærere av CYP2C19*2-allelen med tap av funksjon (heterozygot 1*/2* eller homozygot 2*/2*) har redusert blodplatehemming på klopidogrel som ikke kan overvinnes med økt vedlikehold dose fra 75 mg til 150 mg daglig.

Det spesifikke målet vil inkludere en evaluering av anti-blodplateresponsen av en høyere vedlikeholdsdose av klopidogrel (150 mg/daglig) hos pasienter som er resistente mot vanlig dose (75 mg/daglig) og er enten bærere eller ikke-bærere av CYP2C19*2-allelen.

Studiedesignet vil være en enkelt senter, prospektiv, observasjonspilotstudie. Vi vil screene og registrere pasienter som følges ved Scripps Clinic og på kronisk klopidogrelbehandling. Alle pasienter vil være kvalifisert. En blodprøve vil bli samlet for å utføre DNA-ekstraksjon og genotyping for CYP2C19*2-polymorfismen. Blodplatefunksjonsanalyser vil bli utført ved hjelp av VerifyNow point-of-care assay. Vi vil rekruttere 60 pasienter med høy blodplatereaktivitet (PRU > 230): 30 villtyper (normale) og 30 bærere (heterozygote eller homozygote) av CYP2C19*2 polymorfismen. Disse pasientene vil få 150 mg klopidogrel i 1 uke, hvoretter blodplateanalysen gjentas. På det tidspunktet vil pasientene bli veiledet av studielegene angående potensielle risikoer og fordeler ved å fortsette å motta 150 mg klopidogrel per dag versus å gå tilbake til FDA-godkjent dose på 75 mg daglig.

Det umiddelbare målet er å vurdere muligheten for å overvinne klopidogrelresistens hos bærere av CYP2C19*2 med en høyere vedlikeholdsdose. Det langsiktige målet er å forbedre pasientbehandlingen og resultatene ved å bruke persontilpasset medisin basert på individets genotype.