Пилотное исследование влияния высокой поддерживающей дозы клопидогрела (PREDICT)

При добавлении к аспирину клопидогрел в стандартной дозе 75 мг в сутки снижает частоту нежелательных явлений, связанных с тромбозом сосудов, у пациентов с острым коронарным синдромом и у пациентов, перенесших чрескожное вмешательство (ЧКВ). Наблюдение, что у многих пациентов наблюдается меньшее, чем ожидалось, ингибирование тромбоцитов при приеме клопидогреля, привело к возникновению концепции резистентности к клопидогрелю. Резистентность к клопидогрелу связана с учащением нежелательных явлений, таких как тромбоз стента, ишемические события после стентирования и перипроцедурные инфаркты миокарда. Некоторые пациенты могут преодолеть резистентность при увеличении дозы клопидогреля. Более высокая поддерживающая доза (150 мг в день) у пациентов, перенесших ЧКВ, приводит к более выраженному ингибированию тромбоцитов и может снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений. Клопидогрел является пролекарством тиенопиридина, которое превращается в активный метаболит несколькими ферментами семейства Р450, включая CYP2C19. Потеря функции CYP2C19*2 (681G>A) полиморфизма одиночных нуклеотидов (SNP), встречающегося в виде гетеро- или гомозиготного аллеля, снижает превращение клопидогрела в его активный метаболит. Два недавних исследования показали связь между полиморфизмом CYP2C19*2 и отсутствием ингибирования тромбоцитов при применении клопидогрела. Эти исследования включали здоровых добровольцев и пациентов, перенесших плановое ЧКВ, и показали распространенность аллеля CYP2C19*2 на уровне 25-30%. Клопидогрел не влиял на ингибирование тромбоцитов у пациентов с полиморфизмом CYP2C19*2.

Наша гипотеза состоит в следующем: пациенты, являющиеся носителями аллеля потери функции CYP2C19*2 (гетерозиготные 1*/2* или гомозиготные 2*/2*), имеют сниженное ингибирование тромбоцитов на фоне приема клопидогрела, которое не может быть преодолено повышением поддерживающей терапии. доза от 75 мг до 150 мг в сутки.

Конкретная цель будет включать оценку антитромбоцитарного ответа на более высокую поддерживающую дозу клопидогрела (150 мг/сут) у пациентов, резистентных к обычной дозе (75 мг/сут) и являющихся носителями или неносителями аллель CYP2C19*2.

Дизайн исследования будет представлять собой одноцентровое проспективное наблюдательное пилотное исследование. Мы будем проводить скрининг и регистрировать пациентов, наблюдаемых в клинике Скриппса и получающих постоянную терапию клопидогрелом. Все пациенты будут иметь право. Будет взят образец крови для выделения ДНК и генотипирования полиморфизма CYP2C19*2. Анализы функции тромбоцитов будут выполняться с помощью теста VerifyNow по месту оказания медицинской помощи. Мы наберем 60 пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов (PRU > 230): 30 диких типов (нормальных) и 30 носителей (гетерозиготных или гомозиготных) полиморфизма CYP2C19*2. Этим пациентам будут давать 150 мг клопидогреля в течение 1 недели, после чего анализ тромбоцитов будет повторен. В это время врачи-исследователи проконсультируют пациентов относительно потенциальных рисков и преимуществ продолжения приема клопидогрела в дозе 150 мг в день по сравнению с возвращением к одобренной FDA дозе 75 мг в день.

Ближайшей целью является оценка возможности преодоления резистентности к клопидогрелу у носителей CYP2C19*2 при более высокой поддерживающей дозе. Долгосрочная цель состоит в том, чтобы улучшить уход за пациентами и их результаты с помощью персонализированной медицины, основанной на индивидуальном генотипе.