Étude pilote sur l'effet d'un dosage d'entretien élevé de Clopidogrel (PREDICT)

Lorsqu'il est ajouté à l'aspirine, le clopidogrel à une dose quotidienne de 75 mg réduit l'incidence des événements indésirables vasculaires thrombotiques chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus et ceux subissant des interventions percutanées (ICP). L'observation que de nombreux patients ont moins d'inhibition plaquettaire que prévu avec le clopidogrel a donné lieu au concept de résistance au clopidogrel. La résistance au clopidogrel est associée à une augmentation des événements indésirables tels que la thrombose du stent, les événements ischémiques post-stent et les infarctus du myocarde périprocéduraux. Certains patients peuvent vaincre la résistance en augmentant la dose de clopidogrel. Une dose d'entretien plus élevée (150 mg par jour) chez les patients subissant une ICP entraîne une inhibition plaquettaire supérieure et peut réduire les événements cardiovasculaires. Le clopidogrel est une prodrogue de la thiénopyridine, qui est convertie en son métabolite actif par plusieurs enzymes de la famille P450, dont le CYP2C19. Le polymorphisme mononucléotidique (SNP) avec perte de fonction CYP2C19*2 (681 G>A), se présentant sous la forme d'un allèle hétérozygote ou homozygote, réduit la conversion du clopidogrel en son métabolite actif. Deux études récentes ont montré une association entre le polymorphisme du CYP2C19*2 et l'absence d'inhibition plaquettaire avec le clopidogrel. Ces études ont inclus des volontaires sains et des patients subissant une ICP élective et ont démontré une prévalence de l'allèle CYP2C19*2 de 25 à 30 %. L'inhibition plaquettaire n'a pas été affectée par le clopidogrel chez les personnes porteuses du polymorphisme CYP2C19*2.

Notre hypothèse est la suivante : Les patients porteurs de l'allèle de perte de fonction CYP2C19*2 (hétérozygote 1*/2* ou homozygote 2*/2*) ont une diminution de l'inhibition plaquettaire sous clopidogrel qui ne peut être surmontée en augmentant la dose d'entretien. dose de 75 mg à 150 mg par jour.

L'objectif spécifique consistera à évaluer la réponse antiplaquettaire d'une dose d'entretien plus élevée de clopidogrel (150 mg/jour) chez des patients résistants à la dose usuelle (75 mg/jour) et porteurs ou non porteurs de l'allèle CYP2C19*2.

La conception de l'étude sera une étude pilote d'observation, prospective et monocentrique. Nous dépisterons et inscrirons les patients qui sont suivis à la clinique Scripps et sous traitement chronique au clopidogrel. Tous les patients seront éligibles. Un échantillon de sang sera prélevé pour effectuer l'extraction de l'ADN et le génotypage du polymorphisme CYP2C19*2. Les tests de la fonction plaquettaire seront effectués à l'aide du test au point de service VerifyNow. Nous allons recruter 60 patients à forte réactivité plaquettaire (PRU > 230) : 30 sauvages (normaux) et 30 porteurs (hétérozygotes ou homozygotes) du polymorphisme CYP2C19*2. Ces patients recevront 150 mg de clopidogrel pendant 1 semaine, après quoi le dosage plaquettaire sera répété. À ce moment-là, les patients seront conseillés par les médecins de l'étude concernant les risques et les avantages potentiels de continuer à recevoir 150 mg de clopidogrel par jour par rapport au retour à la dose approuvée par la FDA de 75 mg par jour.

L'objectif immédiat est d'évaluer la possibilité de vaincre la résistance au clopidogrel chez les porteurs du CYP2C19*2 avec une dose d'entretien plus élevée. L'objectif à long terme est d'améliorer les soins et les résultats des patients en utilisant une médecine personnalisée basée sur le génotype de l'individu.