Pilotundersøgelse af effekten af ​​høj clopidogrel vedligeholdelsesdosering (PREDICT)

Ved tilsætning til aspirin reducerer clopidogrel i en rutinedosis på 75 mg dagligt forekomsten af ​​trombotiske vaskulære bivirkninger hos patienter med akutte koronare syndromer og dem, der gennemgår perkutane indgreb (PCI). Observationen af, at mange patienter har mindre end forventet trombocythæmning med clopidogrel, har givet anledning til begrebet clopidogrel-resistens. Clopidogrel-resistens er forbundet med øgede bivirkninger såsom stent-trombose, post-stent-iskæmiske hændelser og periprocedurale myokardieinfarkter. Nogle patienter kan overvinde resistensen ved at øge dosis af clopidogrel. En højere vedligeholdelsesdosis (150 mg daglig) hos patienter, der gennemgår PCI, resulterer i overlegen blodpladehæmning og kan reducere kardiovaskulære hændelser. Clopidogrel er et thienopyridin-prodrug, som omdannes til dets aktive metabolit af flere enzymer fra P450-familien, herunder CYP2C19. Tab af funktion CYP2C19*2 (681 G>A) enkeltnukleotidpolymorfi (SNP), der forekommer som enten en hetero- eller homozygot allel, reducerer omdannelsen af ​​clopidogrel til dets aktive metabolit. To nyere undersøgelser har vist en sammenhæng mellem CYP2C19*2 polymorfi og manglende blodpladehæmning med clopidogrel. Disse undersøgelser omfattede raske frivillige og patienter, der gennemgår elektiv PCI og viste en prævalens af CYP2C19*2-allelen på 25-30 %. Blodpladehæmning blev ikke påvirket af clopidogrel hos dem, der bar CYP2C19*2 polymorfi.

Vores hypotese er følgende: Patienter, som er bærere af CYP2C19*2-allelen med tab af funktion (heterozygot 1*/2* eller homozygot 2*/2*) har nedsat trombocythæmning på clopidogrel, som ikke kan overvindes med øget vedligeholdelse. dosis fra 75 mg til 150 mg dagligt.

Det specifikke mål vil omfatte en evaluering af trombocythæmmende respons af en højere vedligeholdelsesdosis af clopidogrel (150 mg/dagligt) hos patienter, der er resistente over for den sædvanlige dosis (75 mg/dagligt) og enten er bærere eller ikke-bærere af CYP2C19*2-allelen.

Undersøgelsesdesignet vil være et enkelt center, prospektivt, observationelt pilotstudie. Vi vil screene og indskrive patienter, som følges på Scripps Clinic og i kronisk clopidogrelbehandling. Alle patienter vil være berettigede. En blodprøve vil blive indsamlet for at udføre DNA-ekstraktion og genotypebestemmelse for CYP2C19*2 polymorfi. Blodpladefunktionsanalyser vil blive udført ved hjælp af VerifyNow point-of-care assay. Vi vil rekruttere 60 patienter med høj trombocytreaktivitet (PRU > 230): 30 vildtyper (normale) og 30 bærere (heterozygote eller homozygote) af CYP2C19*2 polymorfi. Disse patienter vil få 150 mg clopidogrel i 1 uge, hvorefter blodpladeanalysen vil blive gentaget. På det tidspunkt vil patienterne blive rådgivet af undersøgelsens læger vedrørende de potentielle risici og fordele ved at fortsætte med at modtage 150 mg clopidogrel om dagen i forhold til at vende tilbage til den FDA-godkendte dosis på 75 mg dagligt.

Det umiddelbare mål er at evaluere muligheden for at overvinde clopidogrelresistens hos bærere af CYP2C19*2 med en højere vedligeholdelsesdosis. Det langsigtede mål er at forbedre patientbehandling og resultater ved hjælp af personlig medicin baseret på den enkeltes genotype.