Pilotstudie om effekten av hög underhållsdosering av klopidogrel (PREDICT)

När det läggs till acetylsalicylsyra, minskar klopidogrel i en rutindos på 75 mg dagligen förekomsten av trombotiska vaskulära biverkningar hos patienter med akuta kranskärlssyndrom och de som genomgår perkutana ingrepp (PCI). Observationen att många patienter har mindre än förväntat trombocythämning med klopidogrel har gett upphov till begreppet klopidogrelresistens. Klopidogrelresistens är associerat med ökade biverkningar såsom stenttrombos, post-stent ischemiska händelser och periprocedurella hjärtinfarkter. Vissa patienter kan övervinna resistensen genom att öka dosen klopidogrel. En högre underhållsdos (150 mg dagligen) hos patienter som genomgår PCI resulterar i överlägsen trombocythämning och kan minska kardiovaskulära händelser. Klopidogrel är en tienopyridin-prodrug, som omvandlas till sin aktiva metabolit av flera enzymer från P450-familjen, inklusive CYP2C19. Funktionsförlusten CYP2C19*2 (681 G>A) singelnukleotidpolymorfism (SNP), som förekommer som antingen en hetero- eller homozygot allel, minskar omvandlingen av klopidogrel till dess aktiva metabolit. Två nyare studier har visat ett samband mellan CYP2C19*2 polymorfism och avsaknad av trombocythämning med klopidogrel. Dessa studier inkluderade friska frivilliga och patienter som genomgick elektiv PCI och visade en prevalens av CYP2C19*2-allelen på 25-30 %. Trombocythämningen påverkades inte av klopidogrel hos dem som bar CYP2C19*2-polymorfismen.

Vår hypotes är följande: Patienter som är bärare av funktionsbortfallsallelen CYP2C19*2 (heterozygot 1*/2* eller homozygot 2*/2*) har minskad trombocythämning på klopidogrel som inte kan övervinnas med ökad underhåll dos från 75 mg till 150 mg dagligen.

Det specifika målet kommer att inkludera en utvärdering av trombocytreaktionen av en högre underhållsdos av klopidogrel (150 mg/dag) hos patienter som är resistenta mot den vanliga dosen (75 mg/dag) och är antingen bärare eller icke-bärare av CYP2C19*2-allelen.

Studiedesignen kommer att vara en prospektiv observationspilotstudie med ett enda centrum. Vi kommer att screena och registrera patienter som följs på Scripps Clinic och på kronisk klopidogrelbehandling. Alla patienter kommer att vara berättigade. Ett blodprov kommer att samlas in för att utföra DNA-extraktion och genotypning för CYP2C19*2-polymorfismen. Trombocytfunktionsanalyser kommer att utföras med hjälp av VerifyNow point-of-care-analys. Vi kommer att rekrytera 60 patienter med hög trombocytreaktivitet (PRU > 230): 30 vildtyper (normala) och 30 bärare (heterozygota eller homozygota) av CYP2C19*2-polymorfismen. Dessa patienter kommer att ges 150 mg klopidogrel under 1 vecka, då blodplättsanalysen kommer att upprepas. Vid den tidpunkten kommer patienterna att rådfrågas av studieläkarna angående de potentiella riskerna och fördelarna med att fortsätta att få 150 mg klopidogrel per dag jämfört med att återgå till den FDA-godkända dosen på 75 mg dagligen.

Det omedelbara målet är att utvärdera möjligheten att övervinna klopidogrelresistens hos bärare av CYP2C19*2 med en högre underhållsdos. Det långsiktiga målet är att förbättra patientvården och resultat med hjälp av personlig medicin baserad på individens genotyp.