Badanie pilotażowe dotyczące wpływu dużych dawek podtrzymujących klopidogrelu (PREDICT)

Dodany do kwasu acetylosalicylowego klopidogrel w rutynowej dawce 75 mg na dobę zmniejsza częstość występowania zakrzepowych zdarzeń niepożądanych naczyniowych u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi i pacjentów poddawanych interwencjom przezskórnym (PCI). Obserwacja, że ​​klopidogrel u wielu pacjentów ma mniejsze niż oczekiwano hamowanie płytek krwi, dała początek koncepcji oporności na klopidogrel. Oporność na klopidogrel wiąże się ze zwiększoną liczbą zdarzeń niepożądanych, takich jak zakrzepica w stencie, zdarzenia niedokrwienne po stentowaniu i okołozabiegowe zawały mięśnia sercowego. Niektórzy pacjenci mogą przezwyciężyć oporność poprzez zwiększenie dawki klopidogrelu. Wyższa dawka podtrzymująca (150 mg na dobę) u pacjentów poddawanych PCI powoduje lepsze hamowanie płytek krwi i może zmniejszać częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych. Klopidogrel jest prolekiem tienopirydyny, który jest przekształcany do aktywnego metabolitu przez kilka enzymów z rodziny P450, w tym CYP2C19. Polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) z utratą funkcji CYP2C19*2 (681 G>A), występujący jako allel hetero- lub homozygotyczny, zmniejsza konwersję klopidogrelu do jego czynnego metabolitu. Dwa ostatnie badania wykazały związek między polimorfizmem CYP2C19*2 a brakiem hamowania płytek krwi przez klopidogrel. Badania te obejmowały zdrowych ochotników i pacjentów poddawanych planowej PCI i wykazały występowanie allelu CYP2C19*2 na poziomie 25-30%. Klopidogrel nie wpływał na hamowanie płytek krwi u pacjentów z polimorfizmem CYP2C19*2.

Nasza hipoteza jest następująca: Pacjenci, którzy są nosicielami allelu utraty funkcji CYP2C19*2 (heterozygota 1*/2* lub homozygota 2*/2*) mają zmniejszone hamowanie płytek krwi przez klopidogrel, czego nie można pokonać poprzez zwiększenie dawki podtrzymującej dawka od 75 mg do 150 mg na dobę.

Celem szczegółowym będzie ocena działania przeciwpłytkowego na wyższą dawkę podtrzymującą klopidogrelu (150 mg/dobę) u pacjentów, którzy są oporni na zwykłą dawkę (75 mg/dobę) i są nosicielami lub nie allel CYP2C19*2.

Projekt badania będzie jednoośrodkowym, prospektywnym, obserwacyjnym badaniem pilotażowym. Będziemy badać i rejestrować pacjentów, którzy są obserwowani w Scripps Clinic i przewlekle leczeni klopidogrelem. Wszyscy pacjenci będą kwalifikowani. Zostanie pobrana próbka krwi w celu przeprowadzenia ekstrakcji DNA i genotypowania polimorfizmu CYP2C19*2. Testy funkcji płytek krwi zostaną przeprowadzone przy użyciu testu punktowego VerifyNow. Zrekrutujemy 60 pacjentów z wysoką reaktywnością płytek (PRU > 230): 30 typu dzikiego (normalnego) i 30 nosicieli (heterozygotycznych lub homozygotycznych) polimorfizmu CYP2C19*2. Pacjenci ci otrzymają 150 mg klopidogrelu przez 1 tydzień, po czym zostanie powtórzone oznaczenie płytek krwi. W tym czasie pacjenci zostaną poinformowani przez lekarzy prowadzących badanie o potencjalnym ryzyku i korzyściach wynikających z dalszego przyjmowania klopidogrelu w dawce 150 mg dziennie w porównaniu z powrotem do dawki 75 mg zatwierdzonej przez FDA na dobę.

Bezpośrednim celem jest ocena możliwości przezwyciężenia oporności na klopidogrel u nosicieli CYP2C19*2 przy zastosowaniu większej dawki podtrzymującej. Długoterminowym celem jest poprawa opieki nad pacjentem i wyników leczenia przy użyciu spersonalizowanej medycyny opartej na genotypie danej osoby.