Estudio piloto sobre el efecto de dosis altas de mantenimiento de clopidogrel (PREDICT)

Cuando se agrega a la aspirina, el clopidogrel en una dosis de rutina de 75 mg al día reduce la incidencia de eventos adversos vasculares trombóticos en pacientes con síndromes coronarios agudos y aquellos sometidos a intervenciones percutáneas (ICP). La observación de que muchos pacientes tienen una inhibición plaquetaria menor a la esperada con clopidogrel ha dado lugar al concepto de resistencia a clopidogrel. La resistencia a clopidogrel se asocia con un aumento de eventos adversos, como trombosis del stent, eventos isquémicos posteriores al stent e infartos de miocardio periprocedimiento. Algunos pacientes pueden superar la resistencia aumentando la dosis de clopidogrel. Una dosis de mantenimiento más alta (150 mg diarios) en pacientes sometidos a PCI produce una inhibición plaquetaria superior y puede reducir los eventos cardiovasculares. El clopidogrel es un profármaco de tienopiridina, que se convierte en su metabolito activo mediante varias enzimas de la familia P450, incluida la CYP2C19. El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de pérdida de función CYP2C19*2 (681 G>A), que se presenta como un alelo hetero u homocigoto, reduce la conversión de clopidogrel en su metabolito activo. Dos estudios recientes han demostrado una asociación entre el polimorfismo CYP2C19*2 y la falta de inhibición plaquetaria con clopidogrel. Estos estudios incluyeron voluntarios sanos y pacientes sometidos a PCI electiva y demostraron una prevalencia del alelo CYP2C19*2 del 25 al 30 %. La inhibición plaquetaria no se vio afectada por clopidogrel en aquellos que portaban el polimorfismo CYP2C19*2.

Nuestra hipótesis es la siguiente: Los pacientes que son portadores del alelo loss-of-function CYP2C19*2 (heterocigotos 1*/2* u homocigotos 2*/2*) tienen una inhibición plaquetaria disminuida sobre clopidogrel que no se puede superar aumentando el mantenimiento. dosis de 75 mg a 150 mg al día.

El objetivo específico incluirá una evaluación de la respuesta antiplaquetaria de una dosis de mantenimiento más alta de clopidogrel (150 mg/día) en pacientes resistentes a la dosis habitual (75 mg/día) y sean portadores o no portadores de el alelo CYP2C19*2.

El diseño del estudio será un estudio piloto observacional prospectivo de un solo centro. Examinaremos e inscribiremos a los pacientes que reciben seguimiento en la Clínica Scripps y que reciben terapia crónica con clopidogrel. Todos los pacientes serán elegibles. Se recolectará una muestra de sangre para realizar la extracción de ADN y el genotipado del polimorfismo CYP2C19*2. Los ensayos de función plaquetaria se realizarán mediante el ensayo de punto de atención VerifyNow. Reclutaremos 60 pacientes con alta reactividad plaquetaria (PRU > 230): 30 wild-types (normales) y 30 portadores (heterocigotos u homocigotos) del polimorfismo CYP2C19*2. Estos pacientes recibirán 150 mg de clopidogrel durante 1 semana, momento en el que se repetirá el análisis de plaquetas. En ese momento, los médicos del estudio asesorarán a los pacientes sobre los posibles riesgos y beneficios de continuar recibiendo 150 mg de clopidogrel al día frente a volver a la dosis aprobada por la FDA de 75 mg al día.

El objetivo inmediato es evaluar la posibilidad de superar la resistencia a clopidogrel en portadores de CYP2C19*2 con una mayor dosis de mantenimiento. El objetivo a largo plazo es mejorar la atención al paciente y los resultados mediante una medicina personalizada basada en el genotipo del individuo.